Ny screeningsmetode udviklet til at bekræfte, om deuteration forbedrer metabolisk stabilitet

Et samarbejde mellem ANSTO -forskere ledet af National Deuteration Facility (NDF) har udviklet en ny screeningsmetode til hurtigt at afgøre, om et deutereret molekyle har forbedret metabolisk stabilitet. Undersøgelsen blev offentliggjort i Analytica Chimica Acta og er en del af et postdoktoralt forskningsprojekt af Dr. Rhys Murphy, en hovedforfatter på papiret.

Fordi molekyler mærket med deuterium (en ikke-radioaktiv isotop af brint) kan metaboliseres langsommere end deres ikke-deutererede (protonerede) modparter, de har en række potentielle fordele.

Ud over muligheden for at sænke lægemiddeldoser, deutererede molekyler kan ændre typen og mængden af ​​metabolitter, der dannes.

Fokus på disse såkaldte "tunge" lægemidler er blevet fornyet, siden verdens første deutererede lægemiddel blev godkendt af U.S. Food and Drug Administration i 2017.

Disse fordele gælder for radiotracers, som er molekyler specielt designet til medicinsk billeddannelse til at diagnosticere og spore sygdom.

Hvis stedet for radiomærket vedhæftning i sporstoffet (der fungerer som et fyrtårn i billeddannelsesprocessen) angribes metabolisk for hurtigt, billedet er muligvis ikke informativt.

I undersøgelsen, radiosporeren, PBR111, som blev udviklet hos ANSTO til billeddannelse af neuroinflammation, blev deutereret på fluoropropoxykæden.

"Det er ikke altid klart, hvor man skal deuterere i et molekyle for at opnå en fordel. Analysen kan være kompleks. Fordi den fysiske kemi af begge forbindelser er næsten identisk, der er typisk behov for separate analyser for begge analoger, "sagde Dr. Tamim Darwish, seniorforfatter og driftsleder hos NDF.

Teamet validerede en one-pot metode, hvori deutererede og ikke-deutererede analoger blev blandet sammen og underkastet in vitro metabolisme. Blandingen blev analyseret ved tandem massespektrometri (MS) ved forskellige tidsintervaller.

Ved hjælp af forholdet mellem tilsvarende MS -signaler, den forbedrede metaboliske stabilitet blev tilskrevet deuteration på fluoropropoxykæden.

"Da den distinkte masse (unik for hvert molekyle) blev overvåget, det var ikke nødvendigt at analysere forbindelserne uafhængigt. Da de to forbindelser er en del af den samme blanding, der er konsistens under sammenligningen, "sagde Darwish.

"Metoden fortæller dig hurtigt, om placeringen af ​​deuteration har en positiv indvirkning på stofskiftet, og om yderligere undersøgelser kan være berettigede, måske in vivo "sagde Murphy, der præsenterede arbejdet på en international isotopkonference i Prag sidste år.

Metoden bekræfter også, om deuteration ikke har haft nogen effekt på stofskiftet, før der investeres yderligere tid og ressourcer.

Forfatterne rapporterer, at deres alsidige tilgang kunne anvendes som et hurtigt screeningsværktøj for analoger af andre molekyler, herunder farmakologisk aktive molekyler, at bestemme deres egnethed til deuteration.

"Den nye metode kan også bruges med" kolde "radiosporere, den stabile isotop mærket analog til en radiotracer, hvilket gør håndteringen lettere, "sagde Fraser.