Opdagelsen af ​​livsforlængende vej hos orme viser en ny måde at studere aldring på

Et enzymblokerende molekyle kan forlænge levetiden for Caenorhabditis elegans rundorme med så meget som 45 procent, hovedsagelig ved at modulere en cannabinoid biologisk vej, ifølge en undersøgelse fra forskere ved Scripps Research.

Forskerne, hvis værk udkommer den 25. marts i Naturens kemiske biologi , viste også, at den levetidsforlængende cannabinoid-vej i C. elegans er relateret på uventede måder til cannabinoid-veje fundet hos mennesker og andre pattedyr.

"Denne undersøgelse afslører en ny livsforlængende vej, men mere bredt, det introducerer en kraftfuld metode til at anvende kemiske sonder til forsøgsdyr såsom orme for at opdage biologi, der kan være relevant for mennesker, " siger seniorforfatter Benjamin Cravatt, Ph.D., Professor og Gilula Chair of Chemical Biology ved Scripps Research.

Cravatt er kendt for sin udvikling af avancerede "kemiske proteomiske" metoder til at studere enzymer og de biologiske veje, de regulerer. I den nye undersøgelse anvendte hans team disse metoder til at undersøge aldring hos C. elegans rundorme. De små orme lever normalt kun et par uger - sammenlignet med to eller tre år for laboratoriemus - hvilket gør dem, i princippet, mere praktisk til livstidsstudier.

Levetidsstudier, der bruger C. elegans-orme, involverer typisk sletning eller dæmpning af et bestemt gen i det embryonale liv for at se, om det forlænger den gennemsnitlige levetid for berørte dyr. Cravatt-teamets tilgang, derimod var at bruge små molekyle forbindelser til at forstyrre enzym-relaterede veje i voksne orme, i håbet om, at dette ville afdække veje, der regulerer levetiden.

"Det skønne ved denne tilgang er, at enhver levetidsforlængende forbindelse, vi identificerer, kan være nyttige værktøjer til at undersøge, om de samme mekanismer og mål også modulerer aldring hos pattedyr, " siger studiemedforfatter Michael Petrascheck, Ph.D., lektor ved Institut for Molekylær Medicin ved Scripps Research.

Holdet brugte et bibliotek med omkring 100 sådanne forbindelser, alle kendt for at hæmme enzymer kaldet serinhydrolaser hos pattedyr. "Metaboliske processer er meget vigtige for at bestemme aldringshastigheden og levetiden, og serinhydrolaser er vigtige metaboliske enzymer, så vi troede, der var en god chance for, at vi ville finde et vigtigt aldringsrelateret enzym på denne måde, " siger undersøgelsens første forfatter Alice Chen, en kandidatstuderende i Cravatt-laboratoriet.

Efter at have fundet måder at få forbindelserne gennem den hårde ydre hud af ormene, Chen testede dem på orme, der var 1 dag i voksenalderen, og fandt ud af, at nogle af forbindelserne forlængede den gennemsnitlige ormens levetid med mindst 15 procent. En, en carbamatforbindelse kaldet JZL184, forlænget ormens levetid med 45 procent ved den optimale dosis. Mere end halvdelen af ​​ormene behandlet med JZL184 var stadig i live og tilsyneladende raske efter 30 dage, en tid, hvor stort set alle ubehandlede orme var døde af alderdom.

JZL184 blev oprindeligt udviklet af Cravatt lab som en hæmmer af pattedyrenzymet monoacylglycerol lipase (MAGL), hvis normale job omfatter nedbrydning af et molekyle kaldet 2-AG. Sidstnævnte er en vigtig neurotransmitter og er kendt som en endogen cannabinoid ("endocannabinoid"), fordi den aktiverer en af ​​de receptorer, der rammes af den vigtigste psykoaktive komponent i cannabis.

Mærkeligt dog, et tilsvarende MAGL-enzym findes ikke i C. elegans-orme, så JZL184's mål i disse dyr var et mysterium. Chen fandt snart, selvom, at et af de vigtigste målenzymer for JZL184 i orme var fedtsyreamidhydrolase 4 (FAAH-4). Selvom FAAH-4 og MAGL ikke er beslægtede med hensyn til deres aminosyresekvenser eller 3-D folder, yderligere eksperimenter viste, overraskende, at FAAH-4 i orme gør, hvad MAGL gør hos mennesker og andre pattedyr:det nedbryder 2-AG.

2-AG er blevet forbundet med aldring hos pattedyr; en nylig undersøgelse fandt bevis for, at dets niveauer falder i hjernen hos aldrende mus, sandsynligvis på grund af større MAGL-aktivitet. Resultaterne tyder på, derefter, at undersøgelse af FAAH-4/2-AG-vejen i orme en dag kunne give livslængdeforlængende strategier for mennesker.

"Det virker i det mindste plausibelt på dette tidspunkt, at både orme og pattedyr har en cannabinoid-relateret signalvej, der påvirker levetiden og muligvis aldringsrelaterede lidelser, " siger Cravatt.

Undersøgelsen demonstrerer mere generelt, hvordan biblioteker af småmolekyleforbindelser og associerede proteomiske teknikker kan bruges til at afsløre biologiske veje, som evolutionært fjerne forsøgsdyr, såsom orme, har til fælles med mennesker.

"I princippet, med denne tilgang kan man hurtigt finde en forbindelse, der har en ønsket biologisk effekt og også finde det mål, hvorigennem det virker, alt sammen i en levende og relativt kompleks modelorganisme, " siger Cravatt.