At lære af naturens gavmildhed:Nye biblioteker til lægemiddelopdagelse

Naturlige produkter, eller deres nære derivater, lave nogle af vores mest potente lægemidler, blandt hvilke makrocykler med deres store kulstofrige ringsystemer er én klasse. Størrelsen og kompleksiteten af ​​makrocykler har gjort det vanskeligt at efterligne og bygge videre på naturens succes i laboratoriet. Ved at fuldføre en kompleks molekylær syntese af disse forbindelser knyttet til en unik identificerende DNA-streng, Kemikerne fra universitetet i Basel har bygget en rig samling af naturlige produktlignende makrocykler, der kan udvindes til ny medicin, som forskerne rapporterer i det videnskabelige tidsskrift Angewandte Chemie .

Naturlig evolution har skabt en utrolig mangfoldighed af små molekylære strukturer, der forstyrrer levende systemer og derfor bruges som lægemidler i medicinske applikationer. Selvom flere dusin godkendte lægemidler er makrocykliske strukturer, næsten alle disse er naturlige produkter eller nære derivater.

For at finde nye ledende forbindelser i lægemiddelforskning, store biblioteker med forskellige strukturer er påkrævet – eller ganske enkelt sagt, rige samlinger af molekyler. Medicinske kemikere har undladt at efterligne naturens tilgang til bioaktive makrocykliske molekyler - og deres lange synteser udelukkede oprettelsen af ​​store screeningsbiblioteker, som er essentielle for at identificere lægemiddelledninger.

En udfordring for syntetisk kemi

Forskere ved kemiafdelingen på universitetet i Basel har nu gennemført en samlet syntese af over en million makrocykler, der inkorporerer strukturelle elementer, der ofte observeres i naturlige biologisk aktive makrocykler.

Syntesen er baseret på split-and-pool princippet:Før et syntesetrin, hele biblioteket er opdelt. Derefter kobles hver fraktion med en af ​​forskellige byggesten, og de nybyggede molekyler mærkes med en kovalent bundet DNA-sekvens. Før det næste syntesetrin samles alle fraktioner igen.

Dette fører til krydskombinationen af ​​alle mangfoldighedselementer. Hver kombination er knyttet til en specifik DNA-stregkode. Gennem denne tilgang kunne alle 1,4 millioner medlemmer af det samlede bibliotek screenes i et enkelt eksperiment. Næste generation af DNA-sekventering på de udvalgte biblioteker kunne derefter identificere makrocykler, der binder målproteiner.

Makrocykler er usandsynlige, men alligevel potente stoffer

De fleste småmolekylære lægemidler er hydrofobe molekyler ("vandafvisende midler") med en lav molekylvægt (mindre end 500 dalton). På grund af dette, disse lægemidler har en tendens til at glide uden problemer gennem cellemembraner, udsætte dem for langt størstedelen af ​​sygdomsrelevante proteiner. Makrocykler modvirker denne tendens, fordi de ofte er ekstremt store (mere end 800 dalton) efter medicinske kemiske standarder, og alligevel diffunderer de passivt gennem cellemembraner.

Forskere spekulerer i, at denne særlige egenskab ved naturlige makrocykler stammer fra deres evne til at tilpasse deres rumlige struktur (konformation) afhængigt af mediet. Derfor vil makrocyklerne i det overvejende vandbaserede miljø i blodstrømmen og cellernes indre udsætte deres mere vandkompatible (hydrofile) grupper for at forblive opløselige. Når først den hydrofobe cellemembran er stødt på, kan et konformationsskift tillade molekylerne at blotlægge deres hydrofobe ansigt, gør dem opløselige i membraner og dermed i stand til passiv diffusion.

Nye applikationer mulige

På grund af deres unikke egenskaber, makrocykler er iøjnefaldende underrepræsenteret i medicinsk kemi. Dette skyldes i høj grad den syntetiske udfordring med at skabe en stor samling af makrocykler til screening. Ved hjælp af en stregkoder DNA-streng har Gillingham-gruppen overvundet denne forhindring ved at udvikle en effektiv syvtrins syntese af et naturligt produktlignende makrocyklusbibliotek, alt samlet i én løsning.

"Med en stor mangfoldig samling af makrocykler til rådighed til screening, en mere datarig undersøgelse af egenskaberne af disse ekstraordinære molekyler kan begynde", kommenterer Dennis Gillingham. "Dette kan afsløre fremtidige medicinske anvendelser, mål eller aktive principper."