Forskere klokke DNAs restitutionstid efter kemoterapi

I den tid det tager for en Amazon Prime-levering at ankomme, celler beskadiget af kemoterapi kan næsten fuldstændig fikse deres vigtigste DNA. Det er i hvert fald tilfældet i leveren af ​​mus, ifølge en ny undersøgelse.

Et team af forskere ledet af nobelpristageren Aziz Sancar fandt ud af, at DNA beskadiget af det udbredte kemoterapilægemiddel cisplatin for det meste er godt som nyt i ikke-kræftvæv inden for to døgncykler, eller to dage. Resultaterne offentliggjort i Journal of Biological Chemistry kunne informere udviklingen af ​​kronokemoterapier – strategier rettet mod at administrere kemoterapimedicin på tidspunkter, der maksimerer tumorskader og samtidig minimerer bivirkninger.

Cisplatin er et førstelinjelægemiddel mod adskillige kræftformer, men det er ofte ledsaget af alvorlige bivirkninger, herunder nyre, lever- og perifer nerveskade. Da cisplatin dræber celler, kræft eller andet, ved at beskadige deres DNA, Sancar og hans team havde til formål at afdække mønsteret af DNA-reparation i raske celler, som kunne afsløre, hvornår det kunne være bedst at administrere cisplatin. I normale celler, det cirkadiske ur driver rytmen af ​​DNA-reparation, men dette er ikke tilfældet i tumorer.

"De fleste kræftformer har ikke et funktionelt ur og så, stort set hver gang det er godt for det normale væv, du kan ramme kræften, " sagde Sancar, professor i biokemi og biofysik ved University of North Carolina School of Medicine.

I en tidligere undersøgelse, Sancars team gav et første kig på DNA-reparation på tværs af genomet af hele dyr (mus i dette tilfælde), afdækning af to mekanismer for døgnrytmestyret DNA-reparation.

De fandt ud af, at for nogle gener, transkription - hvor beskadiget DNA genkendes og lappes - var rytmisk og styret af døgn-uret. Transskriptionsmønstret var specifikt for hvert gen, med reparation, der topper på forskellige tidspunkter af dagen. For det resterende DNA, der ikke blev transskriberet, reparation var mindre effektiv, men også urstyret, og maksimal reparation skete mellem kl. og 18.00, sagde Sancar.

De undersøgte DNA to timer efter indsprøjtning af cisplatin i dette tidligere eksperiment, men i deres nye arbejde i JBC, Sancars team ønskede at studere gendannelsen af ​​DNA efter administration af cisplatin på en mere klinisk relevant tidsskala.

"Vi rekapitulerer, hvad der er blevet gjort hos patienter, fordi man hos patienter giver cisplatin (intravenøst) hver ugentlig, 10 dages eller to ugers intervaller. Så du giver en dosis og lader patienten komme sig i en uge eller deromkring og giver derefter den anden dosis. Så vi ville gerne vide, hvad der sker over de lange perioder, " sagde Sancar.

Holdet brugte en teknik udviklet i deres laboratorium, kendt som XR-seq, at fange og sekvensere fragmenter af beskadiget DNA fra mus injiceret med cisplatin. I løbet af 70 dage, de producerede kort, der viste, hvor og hvornår DNA blev fikseret ved opløsningen af ​​et enkelt nukleotid.

De fandt ud af, at DNA'et af transskriberede gener var næsten fuldstændig repareret i to døgncykler, sagde Sancar. Restaurering af disse gener udgjorde størstedelen af ​​reparationen i løbet af de første 48 timer, men bagefter, reparation af ikke-transskriberet DNA blev dominerende og fortsatte i uger.

Den resterende skade i ikke-transskriberet DNA er ikke skadelig i normale celler, der ikke replikerer, sagde Sancar. Men for kræftceller, der deler sig ukontrolleret, denne skade kan føre til celledød.

Denne nye information om tidsplanen for DNA-reparation kunne i sidste ende hjælpe med udformningen af ​​vellykkede kronokemoterapier, men før disse oplysninger behandles i klinikken, yderligere eksperimenter er nødvendige, sagde Sancar.

Sancar selv er allerede på arbejde med onkologer, evaluere nye cisplatin-kure hos mus implanteret med humane tumorer for at finde en behandling, der reducerer toksiciteten i normalt væv, mens den rammer kræften hårdt.