Nanoenheder til hjernen kunne forhindre dannelsen af ​​Alzheimers plaques

Alzheimers sygdom er den sjette hyppigste dødsårsag i USA, påvirker én ud af 10 personer over 65 år. Forskere udvikler nanoenheder til at forstyrre processer i hjernen, der fører til sygdommen.

Mennesker, der er ramt af Alzheimers sygdom, har en bestemt type plak, lavet af selvsamlede molekyler kaldet β-amyloid (Aβ) peptider, som opbygges i hjernen over tid. Denne opbygning menes at bidrage til tab af neurale forbindelser og celledød. Forskere studerer måder at forhindre peptiderne i at danne disse farlige plaques for at standse udviklingen af ​​Alzheimers sygdom i hjernen.

I en tværfaglig undersøgelse, forskere ved U.S. Department of Energy's (DOE) Argonne National Laboratory, sammen med samarbejdspartnere fra Korean Institute of Science and Technology (KIST) og Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), har udviklet en tilgang til at forhindre plakdannelse ved at konstruere en enhed i nanostørrelse, der fanger de farlige peptider, før de selv kan samles.

"β-amyloidpeptiderne opstår ved nedbrydning af et amyloid precursorprotein, en normal komponent af hjerneceller, " sagde Rosemarie Wilton, en molekylærbiolog i Argonnes Biosciences-afdeling. "I en sund hjerne, disse kasserede peptider er elimineret."

I hjerner, der er tilbøjelige til at udvikle Alzheimers, imidlertid, hjernen fjerner ikke peptiderne, efterlader dem til at konglomere til de destruktive plaques.

"Ideen er, at til sidst, en opslæmning af vores nanoenheder kunne opsamle peptiderne, når de falder væk fra cellerne - før de får en chance for at aggregere, " tilføjede Elena Rozhkova, en videnskabsmand ved Argonne's Center for Nanoscale Materials (CNM), en DOE Office of Science brugerfacilitet.

Udsmykning af overfladen

Forskerne dækkede overfladen af ​​den nye nanoenhed med fragmenter af et antistof - en type protein - der genkender og binder til Aβ-peptiderne. Overfladen af ​​nanoenheden er sfærisk og porøs, og dets kratere maksimerer det tilgængelige overfladeareal, som antistofferne kan dække. Mere overfladeareal betyder mere kapacitet til at fange de klæbrige peptider.

For at finde den optimale belægning, forskerne søgte først i tidligere litteratur for at identificere antistoffer, der har høj affinitet til Aβ-peptider. Det var vigtigt at vælge et antistof, der tiltrækker peptiderne, men som ikke binder sig til andre molekyler i hjernen. Så holdet, ledet af Wilton, producerede antistofferne i bakterier og testede deres ydeevne.

Et fuldt antistofmolekyle kan være op til et par dusin nanometer langt, som er stor inden for nanoteknologi. Imidlertid, kun en brøkdel af dette antistof er involveret i at tiltrække peptiderne. For at maksimere effektiviteten og kapaciteten af ​​nanoenhederne, Wiltons gruppe producerede bittesmå fragmenter af antistofferne for at dekorere nanoenhedens overflade.

Engineering og test af nanoenheden

Forskerne ved CNM konstruerede bunden af ​​de porøse, sfæriske nanoenheder af silica, et materiale, der længe har været brugt i biomedicinske applikationer på grund af dets fleksibilitet i syntese og dets ikke-toksicitet i kroppen. Belagt med antistoffragmenterne, nanoenhederne fanger og fanger Aβ-peptiderne med høj selektivitet og styrke.

"Mange forsøg på at forhindre Alzheimers har fokuseret på at hæmme enzymer i at skære β-amyloidpeptider væk fra cellens overflade, " sagde Rozhkova, der ledede projektet hos CNM. "Vores elimineringstilgang er mere direkte. Vi har taget byggesten fra nanoteknologi og biologi til at konstruere et højkapacitets 'bur', der fanger peptiderne og fjerner dem fra hjernen."

Hos CNM, forskerne testede effektiviteten af ​​enhederne ved at sammenligne, hvordan peptiderne opførte sig i fravær og tilstedeværelse af nanoenheder. Ved hjælp af in vitro transmissionselektronmikroskopi (TEM), de observerede et bemærkelsesværdigt fald i peptidaggregation i nærvær af nanoenhederne. De analyserede yderligere interaktionerne ved hjælp af konfokal laser scanning mikroskopi og mikroskala termoforese måling, to yderligere teknikker til karakterisering af interaktioner på nanoskala.

Forskerne udførte også småvinklet røntgenspredning for at studere de processer, der gør nanoenhederne porøse under syntese. Forskerne udførte røntgenkarakteriseringen, ledet af Byeongdu Lee, en gruppeleder i Argonnes afdeling for røntgenvidenskab, ved beamline 12-ID-B af laboratoriets Advanced Photon Source (APS), en DOE Office of Science brugerfacilitet.

Disse undersøgelser understøttede sagen om, at nanoenhederne sekvestrerer peptiderne fra vejen til aggregering med mere end 90 procent sammenlignet med kontrolsilicapartiklerne uden antistoffragmenterne. Imidlertid, de enheder, der stadig mangler for at demonstrere deres effektivitet og sikkerhed i celler og hjerner.

Joonseok Lee - der oprindeligt foreslog dette eksperiment på Argonne som en direktør for postdoktor og var banebrydende for designet til nanoenheden - fortsatte undersøgelsen af ​​det terapeutiske potentiale af denne enhed hos KIST og KAIST.

"Direktørens postdoktorale stilling er en sjælden mulighed, der tilbydes på Argonne, der giver mulighed for unikke forskningsprojekter og samarbejder på tværs af felter, som ellers ikke ville være mulige, " sagde Rozhkova. "Vi har utrolige hjerner i laboratoriet, som ønsker at udforske emner, der ikke falder ind under et foruddefineret forskningsområde, og dette program tilskynder til denne kreativitet og innovation."

The in vivo experiments—experiments that took place in living cells—performed by Lee and his collaborators showed that the nanodevices are nontoxic to cells. They also tested the effectiveness of the devices in the brains of mice with Alzheimer's, demonstrating around 30 percent suppression of plaque formation in brains containing the nanodevices compared to control brains. The research on mice was conducted at KIST and KAIST in South Korea with appropriate government approvals.

This study combined the strengths of antibody engineering and nanotechnology, the power of two DOE User Facilities at Argonne and innovative collaboration resulting from the laboratory's postdoctoral program to explore a technological approach to preventing Alzheimer's.

Using a similar approach, scientists may also be able to pair the silica nanoparticles with different antibodies that target molecules related to other neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease and Parkinson's disease, which also involve abnormal protein aggregation. The porous nanoparticles may be further upgraded for use in imaging applications including fluorescent imaging and magnetic resonance imaging.

A paper on the research, titled "Silica nanodepletors:Targeting and clearing Alzheimer's β-amyloid plaques", was published in the April issue of Avancerede funktionelle materialer and was featured on its cover.