Nyt metalloenzym-baseret system tillader selektiv målretning af kræftceller

RIKEN-forskere har udviklet en lovende metode til at levere et lægemiddel til kræftceller uden at påvirke omgivende væv, involverer en smart kombination af et kunstigt metalloenzym, der beskytter en metalkatalysator, og en sukkerkæde, der leder metalloenzymet til de ønskede celler.

Inden for organisk syntetisk kemi, mange metalkatalysatorer er blevet udviklet med kapacitet til at syntetisere molekyler såsom lægemidler og funktionelle materialer. For nylig, forskere er begyndt at fokusere på kemiske reaktioner i levende kroppe katalyseret af overgangsmetaller — grundstoffer, der tilhører gruppe tre til 11 i det periodiske system. Imidlertid, de er løbet ind i vanskeligheder:Overgangsmetalkatalysatorer slukkes let - hvilket betyder, at de inaktiveres af stoffer som antioxidanter - så det har været svært at få dem til at udføre kemiske reaktioner i faktiske organismer.

Det internationale forskerhold, herunder Chief Scientist Katsunori Tanaka fra RIKEN Cluster for Pioneering Research og RIKEN Baton Zone Program og Special Postdoc-forsker Kenward Vong, udviklede et kunstigt metalloenzym, der indeholder en metalion og er i stand til at redde ionen fra at blive slukket, gør det muligt for den kemiske reaktion at finde sted in vivo. Metalionen i dette tilfælde var ruthenium, som katalyserer et "pro-drug" til umbelliprenin, en plante-afledt forbindelse, der vides at have anti-cancer aktivitet. Yderligere, ved at fastgøre et sukker "leveringsmærke" til overfladen af ​​det kunstige metalloenzym, de var i stand til at målrette det specifikt mod kræftceller, hvor stoffet var nødvendigt.

For at udføre arbejdet, gruppen arbejdede med et protein kaldet humant serumalbumin, som er rigeligt i menneskekroppen. Forskerne introducerede en rutheniumkatalysator i den hydrofobe "lomme" inde i proteinet. De fandt ud af, at in vitro, ruthenium var i stand til at udføre kemiske reaktioner. "Vi var glædeligt overraskede over, at vores nyudviklede metalloenzym fungerede godt i nærværelse af glutathion, en antioxidant, der er rigeligt i faktiske celler og kan inaktivere ruthenium. Dette fortalte os, at rutheniumkatalysatoren er godt beskyttet mod hydrofile komponenter såsom glutathion i albuminmolekylets hydrofobe lomme, mens hydrofobe forbindelser kan komme i kontakt med katalysatoren i lommen og undergå katalyse, " siger Tanaka, der ledede gruppen.

Efter at have fastslået, at katalysen ville virke, forskerne ændrede overfladen af ​​albumin, vedhæftede sukkerkæder, der gjorde det muligt at transportere det til specifikke celler af interesse. Målceller genkendes af sukkerkædernes mønster. Gør dette, de leverede med succes katalysatoren til kræftceller, og brugte det til at producere umbelliprenin, som de konstaterede faktisk havde cytotoksiske effekter på kræftcellerne.

"Vi bekræftede, at den metode, vi udviklede, kan anvendes på metalkatalyserede reaktioner ved hjælp af andre katalysatorer såsom guld, og det kunstige metalloenzym kunne generelt bruges in vivo, " tilføjer Tanaka. "Hvis overgangsmetalkatalyse kan udføres på specifikke organer eller syge celler i kroppen, det vil give os mulighed for hurtigt og stabilt at syntetisere stoffer der, minimere bivirkninger. Vores resultater kan blive en nøgle i kampen mod sådanne sygdomme. Desuden, vi kan overveje at bruge andre naturlige forbindelser, som viser stærk anti-cancer aktivitet, men som ikke har været brugt indtil videre. Vi har åbnet en dør til en ny æra, hvor vi kan syntetisere og aktivere naturlige kemiske forbindelser i faktiske organismer."

Undersøgelsen er rapporteret i Naturkatalyse .