Kemikere viser, at hoften er firkantet

Rice University -kemikere ønsker at gøre et punkt:Kvælstofatomer er til firkanter.

Nitrogenerne er pointen. Firkanterne er de rammer, der bærer dem. Disse molekyler kaldes azetidiner, og de kan bruges som byggesten i lægemiddeldesign.

Kemikeren László Kürtis ris-laboratorium introducerede sine azetidiner i en Angewandte Chemie papir. Laboratoriets mål er at etablere et bibliotek af stilladser til farmaceutisk design gennem simpel syntese af en klasse af molekyler, som tidligere var svære at finde i naturen og meget svære at kopiere.

Azetidiner forekommer allerede i flere lægemidler og er lovende komponenter i udviklingen af ​​behandlinger for neurologiske sygdomme som Parkinsons sygdom, Tourettes syndrom og opmærksomhedsforstyrrelse, ifølge forskerne.

Så der er værdi i at lave en faste, billig syntetisk vej til azetidiner med ubeskyttede nitrogenatomer kaldet NH-azetidiner - NH for nitrogen og brint - som først blev fundet i flere slags stillehavssvampe og for nylig er blevet fremstillet i besværlige laboratorieprocesser.

Risstuderende studerende Nicole Behnke og Kaitlyn Lovato, hovedforfatterne af papiret, hurtigt lært, hvorfor der er så få referencer til syntetiske NH-azetidiner i den videnskabelige litteratur.

Det krævede mere end 250 eksperimenter for eleverne at optimere deres proces, hvilket tager omkring 24 timer, herunder produktoprensning. Azetidin -molekyler findes i mange konfigurationer, men de deler alle det firkantede motiv, en fire-atoms "ring", der indeholder et nitrogenatom og tre carbonatomer. Denne ring er heterocyklisk - dvs. den indeholder mindst to forskellige elementer.

Kürti bemærkede, at den firkantede ring altid er forbundet med en anden ring via et fælles kulstofatom, en struktur kaldet spiro-azetidin. På denne måde de to ringe er vinkelret på hinanden, yderligere isolering af det meget reaktive nitrogen for adgang for kemikere. Nitrogenet i rislaboratoriets variationer var ofte, dog ikke altid, parret med et hydrogenatom "cap", der stadig tillader nitrogenet at reagere med eksterne midler.

"Dr. Kürti blev inspireret af mekanismen i en syntetisk proces kaldet Kulinkovich-reaktionen, som bruges til at lave tre-ledede carbon-ringe, kaldet cyclopropaner, der har heteroatomet (nitrogenet eller oxygenet) på ydersiden, " sagde Lovato.

"Da vi begyndte at se på at lave fireleddede azetidiner, vi fandt ud af, at de fleste af dem ikke havde NH-strukturerne, " sagde hun. "De kendte syntetiske metoder giver overvejende azetidiner, hvor ringnitrogenatomet er forbundet med et kulstof uden for ringen, men NH-forbindelsen var svær at få direkte adgang til. Hvis der er kulstof der, kvælstoffet anses for beskyttet, men at have brinten der lader den være fri til at deltage i yderligere reaktioner."

"Når du har lavet denne NH heterocyklus, du har fleksibiliteten til at påføre nitrogenet, hvad du vil, " sagde Kürti. "Eller at lade det være som det er."

Et titaniumreagens viste sig at være en central mellemmand i den kemiske reaktion, så det går hurtigt. "Dette metalkompleks formidler den overordnede transformation, og det er meget godt, fordi titanium er giftfri og meget rigeligt, " han sagde.

"Det er kommercielt tilgængeligt og billigt, " sagde Behnke. "Hvis vi ikke får titanium tilsat til kolben, reaktionen virker ikke."

Rice-teamet patenterede ikke processen, sagde Kürti. "Virkeligheden er, at syntetiske organiske kemikere i den akademiske verden kan bidrage meget til biomedicinske videnskaber og opdagelse af farmaceutiske lægemidler, når vi udvikler en ny mekanisme eller reaktion, " han sagde.

"Biotek- og farmaceutiske virksomheder kan bruge produkterne fra disse reaktioner til at bygge strukturelt forskellige sammensatte biblioteker og hurtigt teste dem for biologiske aktiviteter mod forskellige cancercellelinjer, patogener eller andre vigtige sygdomsbiokemiske veje, de har assays for, " sagde Kürti. "Når de først har adgang til nye kernestrukturer som disse spiro-azetidiner, Det er op til medicinske kemikere at beslutte, hvilke forskellige funktioner de ønsker at tilføje."

Muhammed Yousufuddin, en lektor i kemi ved University of North Texas i Dallas, er medforfatter til avisen. Kürti er lektor i kemi.

Rice University, National Institutes of Health, National Science Foundation (NSF), Robert A. Welch Foundation, Amgen Young Investigators Award, Biotage Young Principal Investigator Award og et NSF Graduate Research Fellowship støttede forskningen.