Antacida hjælper tuberkulosebakterier med at overleve

I 2017, omkring 10 millioner mennesker led af tuberkulose og 1,6 millioner døde af sygdommen. En grund til at infektion med Mycobacterium tuberculosis er så vanskelig at behandle, er fordi bakterierne kan gemme sig inde i immunceller. University of Groningen forskere, sammen med et team fra Division of Reumatology, immunologi og allergi ledet af professor D. Branch Moody ved Harvard Medical School og flere andre kolleger, har nu opdaget en nøglemekanisme i bakterierne, som forhindrer immuncellerne i at dræbe dem:Bakterierne producerer en unik type antacida, der giver immuncellerne fordøjelsesbesvær. Resultaterne blev offentliggjort i Naturens kemiske biologi den 19. august 2019.

Invaderende bakterier tappes op af immunceller kaldet makrofager. De indkapsler ubudne gæster i et fagosom, en vesikel, som derefter smelter sammen med en anden vesikel fuld af enzymer, lysosomet. Efter denne fusion, enzymerne nedbryder bakterierne. Men ikke i tilfælde af Mycobacterium tuberculosis:"De kan overleve i årevis inde i en makrofag, hvor antibiotika næsten ikke kan nå dem, "forklarer kemiker Jeffrey Buter fra University of Groningen, første forfatter til papiret. Han har i årevis arbejdet med tuberkulose i Groningen under tilsyn af professor Adri Minnaard, samt på Harvard Medical School, overvåget af professor David Branch Moody. Begge vejledere er fælles hovedforfattere af det nye papir.

Virulens

I en tidligere undersøgelse offentliggjort i 2014, holdet identificerede lipider til stede i M. tuberculosis, men ikke i M. bovis, en bakterie, der er meget mindre virulent. De lipider, der er specifikke for M. tuberculosis, kan spille en rolle i virulens. Ja, en vigtig kandidat blev fundet og identificeret som 1-tuberculosinyladenosine (1-TbAd), en adenosin modificeret ved fastgørelse af et lipid i 1-stillingen. "En sådan ændring er ekstremt sjælden, "siger Buter, "alligevel producerer og frigiver M. tuberculosis en relativt stor mængde af denne forbindelse."

To enzymer kritiske for produktionen af ​​1-TbAd blev identificeret, men den mekanisme, hvormed dette molekyle hjalp tuberkulosebakterien med at overleve, forblev et mysterium. "Derefter, vi fandt forskning udført af en anden gruppe i 2004, hvor det blev vist, at fusionen af ​​fagosomet og lysosomet var blokeret på grund af disse enzymer. Da fagosomet skal være surt for fusion, dette førte os til hypotesen om, at 1-TbAd spillede en rolle i forebyggelsen af ​​forsuring af fagosomet. "

Antacida

'1-TbAd er en svag syre og i ligevægt med sin basale modstykke, "fortsætter Buter." I det sure miljø i fagosomet, denne base vil reducere surheden. "Dette fund antydede, at molekylet virker som et antacida og forhindrer fagosomet i at nå det surhedsniveau, der kræves for at smelte sammen med lysosomet.

Gruppen udførte en række eksperimenter for at udelukke muligheden for, at adenosinforbindelsen virkede gennem en receptor. Resultaterne bekræftede, at 1-TbAd faktisk virker ved at reducere surheden direkte. Buter syntetiserede forskellige varianter af molekylet for at bestemme, hvilke dele af molekylet, der var afgørende for dets funktion. "Lipiddelen er nødvendig for at krydse membranerne og komme ind i fagosomer og lysosomer, "siger Buter.

Malaria

Mikroskopistudier udført i laboratoriet af Nicole van der Wel ved Amsterdam UMC afslører, at udsættelse af makrofager for 1-TbAd får deres lysosomer til at svulme op til fem gange deres normale størrelse. Test med makrofager inficeret med M. tuberculosis viser, at fagosomerne kun hæver betydeligt i nærvær af enzymet Rv3378c, der er nødvendigt for at producere 1-TbAd. "Der er flere mekanismer, der forhindrer makrofagerne i at dræbe M. tuberkulose, men vi opdagede, hvad der synes at være en nøglemekanisme for bakteriel overlevelse. "

Interessant nok, den mekanisme, hvormed 1-TbAd virker, er den samme som hvordan chloroquin dræber malariaparasitten. "Dette lægemiddel blokerer funktionen af ​​parasitens lysosomer." Det tyder på, at 1-TbAd kunne bruges som et lægemiddel mod malaria. "Men også, målrettet produktion af 1-TbAd kunne dræbe M. tuberkulose inde i makrofagerne. Enzymet Rv3378c ville være et interessant mål for opdagelse af lægemidler, da enzymet er unikt for tuberkulosebakterien. "