Elektrokemiens gennembrud forenkler skabelsen af ​​eftertragtede molekyler til lægemidler, elektronik

En ny kemimetode fra forskere ved Scripps Research i La Jolla, Californien, i høj grad forenkler skabelsen af ​​en vigtig klasse af forbindelser kaldet hindrede ethere, som er integreret i mange lægemidler og kommercielle produkter. Hindrede ethere er ofte eftertragtede for deres særlige egenskaber, men har indtil nu krævet besværlige metoder til at syntetisere.

Den nye metode, rapporteret i Natur , kan også hjælpe med at bringe "elektrokemi" ind i mainstream af moderne medicinsk kemi.

Elektrokemi involverer at føre en strøm gennem en forbindelse i flydende opløsning for at generere en nøglereaktiv komponent. Traditionelle elektrokemiske teknikker er ofte meget begrænsede i deres omfang, men forskerne fra Scripps Research demonstrerede deres tekniks brede alsidighed ved at vise, at den kan yde hurtigere, højere udbytte synteser af snesevis af hindrede ethere, der bruges i produkter i dag.

"Dette er forbindelser, der historisk har krævet mere end et dusin trin og mere end en uges arbejde for at syntetisere ved hjælp af standardmetoder, " siger Phil Baran, Ph.D., Darlene Shiley Chair in Chemistry ved Scripps Research og seniorforfatter af undersøgelsen. "Med vores metode, forbindelserne kan fremstilles på få trin - ofte på mindre end et døgn - og derfor, medicinalfirmaer, der kender til denne nye metode, er allerede begyndt at bruge den."

Hindrede ethere er særligt værdsatte som strukturer i medicin, fordi de kan gøres til kraftigt at modstå enzymer i den menneskelige krop, som ellers ville nedbryde lægemiddelmolekylerne hurtigt. Alligevel er standardtilgangen til at skabe ethere, en 168 år gammel proces kendt som "Williamson-ethersyntesen, " bliver uhåndterlig, når den ønskede ether omfatter omfangsrige sidegrupper af atomer. Disse atomer kan hindre etherens reaktivitet (således, udtrykket "hindret").

Baran og hans team i de senere år begyndte at udforske nye elektrokemiske metoder med håb om at forbedre denne gamle, dog lidt forsømt, kemiområdet for at skabe værdifulde molekyler, som ellers var svære eller umulige at lave. For at løse problemet med at syntetisere hindrede ethere, de undersøgte en lidt brugt elektrokemisk metode kaldet Hofer-Moest-reaktionen, første gang udgivet i 1902.

Denne metode kan generere et vigtigt reaktivt mellemmolekyle kendt som en carbocation ("carbo-kation"), der er nødvendig til ethersyntese fra en billig carboxylsyre. Imidlertid, denne metode kræver en høj elektrisk strøm og en dyr opsætning, inklusive platinelektroder. Disse og andre faktorer har alvorligt begrænset denne reaktions anvendelighed. I løbet af hundredvis af eksperimenter, Baran og hans team udviklede deres egen nemmere og mere alsidige teknik, som bruger en lav elektrisk strøm, der er kompatibel med det enkleste elektrokemiske udstyr, en billig carbon elektrode, og forbedrede opløsningsmidler og elektrolytter.

I deres papir, Baran og hans kolleger beskriver mere end 80 eksempler på hindrede ethere, de var i stand til at skabe ved hjælp af den nye metode. Disse omfatter:

• En vigtig byggesten i et potentielt kræftlægemiddel, som holdet syntetiserede på kun 15 timer med et udbytte på 51 procent, sammenlignet med seks dage og 3,4 procent udbytte for standardmetoden;
• En vigtig byggesten i et potentielt diabeteslægemiddel, som holdet syntetiserede på tre timer i et enkelt trin, sammenlignet med 2,5 dage og fem trin for den tidligere metode;
• En vigtig byggesten i et potentielt HIV-lægemiddel, som holdet syntetiserede billigt med et trin på tre timer, sammenlignet med seks trin og to dage, med krav om dyre reaktionsmaterialer, for den foregående metode;
• En vigtig byggesten af ​​flydende krystaller, der bruges i LCD-skærme, som holdet lavede i ét trin på tre timer, sammenlignet med fire trin på to dage for den tidligere metode. LCD-teknologi er meget udbredt i produkter som bærbare computere, fladskærms-tv, digitale kameraer og ure.

I et udvalg af disse og otte andre eksempler fra den virkelige verden, holdet fandt, at den nye metode muliggjorde et gennemsnitligt udbytte på 43 procent, gennemsnitligt antal skridt på 1,5 og gennemsnitstid på 9,8 timer, sammenlignet med gennemsnit på 19 pct. 6,3 trin og omkring 100 timer ved hjælp af tidligere metoder.

"Det er forbindelser, som vi ved, at folk bekymrer sig om og laver, så vi forventer, at denne metode har en reel effekt, " siger Baran.

Han bemærker, at den nye metode kan bruges i små eller beskedne skalaer - f.eks. til den udforskende kemi af opdagelse af lægemidler - men også til storstilet kemisk produktion. Derudover metoden gør det let for medicinske kemikere at generere sæt eller "biblioteker" af nært beslægtede forbindelser; de kan bruge den samme grundlæggende opsætning og startforbindelse, og blot variere nogle af reaktionsingredienserne. Undersøgelsen var et samarbejde med laboratoriet af Donna Blackmond, Ph.D., professor og medformand i kemi ved Scripps Research.

"Bidragene fra Donna og hendes elever var afgørende for at hjælpe os med at udvikle denne kemi, " siger Baran. "De belyste en molekylær forståelse af hver af de processer, der foregår i reaktionskolben, så vi rationelt kunne optimere den nye metode."

Baran og hans team udforsker nu andre potentielle anvendelser af deres metode.

"Dens evne til at generere meget reaktive kulhydrater under milde forhold tyder på, at vi måske kan bruge det til at lave andre klasser af molekyler, der tidligere var utilgængelige, " siger Baran.

Forfatterne til undersøgelsen, "Hindret dialkylether -syntese med elektrogenerede karbokationer, " inkluderer Jinbao Xiang, Ming Shang, Yu Kawamata, Helena Lundberg, Solomon Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, og Phil Baran, hele Scripps Research; Gregory Beutner fra Bristol-Myers Squibb; og Michael Collins, Alyn Davies, Matthew Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jeremy Starr, og Shouliang Yang fra Pfizer.