Forskere afslører det molekylære grundlag for syn

Forskere har løst den tredimensionelle struktur af et proteinkompleks involveret i hvirveldyrs syn ved atomopløsning, et fund, der har brede implikationer for vores forståelse af biologiske signalprocesser og designet af over en tredjedel af lægemidlerne på markedet i dag.

Fundene belyser, hvordan signaler fra fotoner (lyspartikler) bliver forstærket i øjet. Vigtigere, undersøgelsen giver indsigt i, hvordan den største familie af cellemembranproteiner - G-protein-koblede receptorer (GPCR'er) - virker i mennesker.

"De er involveret i næsten alle de biologiske processer i en menneskelig krop - hvordan vi opfatter lys, smag, lugt, eller hvordan pulsen reguleres eller musklerne trækker sig sammen – og de er mål for over 30 % af de lægemidler, der bruges i dag, " sagde Yang Gao, med-førsteforfatter af papiret og en postdoc-forsker i laboratoriet af Richard Cerione, Goldwin Smith professor i kemi og kemisk biologi og co-senior forfatter.

Der er over 800 GPCR'er i mennesker, der signalerer gennem omkring 20 forskellige G-proteiner. GPCR'er er ansvarlige for at registrere en lang række eksterne signaler - såsom hormoner, lys, og lugtesans og smagssans - og inducerer tilsvarende reaktioner inde i cellen. I hvirveldyrs syn, GPCR rhodopsin er i stand til at detektere signalet fra kun én foton og gennem aktivering af G-protein transducin og nedstrøms effektorer, forstærk det 100, 000 gange.

Forskerne brugte kryo-elektronmikroskopi til at opnå atomopløsningsstrukturer af rhodopsin-transducin-komplekset. Strukturerne udgør ikke kun det molekylære grundlag for hvirveldyrs syn, men afslører også en hidtil ukendt mekanisme for, hvordan GPCR'er generelt aktiverer G-proteiner.

"Det, vi har lært af disse strukturer på atomniveau, kan være bredt anvendeligt til andre GPCR-signalsystemer, " sagde co-first forfatter Sekar Ramachandran, en senior forskningsmedarbejder i Ceriones laboratorium.

Ved at lære mere om, hvordan forskellige receptorer specifikt kobles med forskellige G-proteiner, forskerne håber at få indsigt i at designe lægemidler, der specifikt regulerer GPCR-signalering. Mange lægemiddelbivirkninger opstår, når terapier ikke er specifikke nok og retter sig mod både skadelige og gavnlige veje, sagde Yang.

Hongli Hu, en postdoc-forsker i Stanfords Institut for Strukturel Biologi, er medforfatter; Georgios Skiniotis, professor i molekylær og cellulær fysiologi og i strukturel biologi ved Stanford, er co-senior forfatter.

Studiet, "Strukturer af Rhodopsin-Transducin Complex:Indsigt i G-proteinaktivering, " blev offentliggjort i tidsskriftet Molekylær celle .