Fra keglesneglegift til smertelindring

Konotoksiner er bioaktive peptider, der findes i den gift, som marine keglesnegle producerer til fangst og forsvar af byttedyr. De bruges som farmakologiske værktøjer til at studere smertesignalering og har potentiale til at blive en ny klasse af smertestillende midler. Til dato, mere end 10, 000 konotoksinsekvenser er blevet opdaget.

Lektor Markus Muttenthaler fra det kemiske fakultet ved University of Vienna og hans kolleger fra University of Queensland i Australien er eksperter inden for opdagelse af giftstoffer og har nu givet et overblik over status quo for konotoksinforskning i top- af sin klasses dagbog Kemiske anmeldelser . I en anden nyligt offentliggjort undersøgelse, forskerne har udviklet fluorescensmærkede conotoxin-versioner til at visualisere smertereceptorer i celler.

Den marine rovkeglesnegl er kendt for sin effektive forgiftningsstrategi, som hjælper det relativt langsomtgående dyr med at fange deres bytte som fisk eller bløddyr og til at forsvare sig selv. Keglesneglen lammer og dræber deres bytte ved hjælp af en meget selektiv og potent cocktail af giftpeptider, som sprøjtes ind i byttet gennem en harpunlignende nål.

"Keglesnegle kan kontrollere deres giftsammensætning afhængigt af, om de jager eller forsvarer sig selv, " siger Markus Muttenthaler fra Institut for Biologisk Kemi ved Universitetet i Wien. "Til smerteforskning, vi er særligt interesserede i giften fra en forsvarende keglesnegl, da dets sammensætning er rettet mod at forårsage smerte, og dets individuelle komponenter kan bruges til at studere smerteforløb, " siger modtageren af ​​ERC Starting Grant.

Stor mangfoldighed af arter og forbindelser

Til dato, der kendes anslået 750 arter af keglesnegle. En typisk gift indeholder hundreder til tusindvis af bioaktive peptider, med typiske længder på 10 til 40 aminosyrer. Disse konotoksiner viser veldefinerede, proteinlignende strukturer, som er stabiliseret gennem flere disulfidbindingsrammer. Konotoksiner er også aktive på humane receptorer (f. ionkanaler), hvilket er af særlig interesse, da de dermed kan bruges som redskaber til at studere smerteforløb hos mennesker.

"Konotoksiner har revolutioneret smerteforskningen, da deres ekstraordinære styrke og selektivitet gør os i stand til at studere de individuelle undertyper af ionkanaler, hvilket ikke var muligt før, " forklarer Markus Muttenthaler. Ved hjælp af konotoksiner, forskere kan nu definere den fysiologiske såvel som patologiske relevans af de forskellige receptorundertyper.

Ét conotoxin har allerede modtaget FDA-godkendelse (Prialt) til behandling af svære kroniske smerter. Det administreres direkte til rygmarven, hvor det specifikt blokerer en smerteoverførende ionkanal-undertype - "det er 1, 000 gange mere potent end morfin og udløser ingen symptomer på afhængighed, hvilket er et stort problem med opioider, " siger Muttenthaler. Nuværende forskning fokuserer nu på konotoksiner, der kan målrette nerveender uden for rygmarven, hvilket vil lette administrationen. "Dette ville gøre os i stand til at opsnappe smertesignalet, før det overføres til centralnervesystemet."

Brug af conotoxiner til nye metoder

Nye analytiske fremskridt inden for venomics, proteomics og transcriptomics har ført til opdagelsen af ​​mange nye conotoxin-sekvenser i de senere år. Syntese og farmakologisk karakterisering, imidlertid, er forholdsvis mere tidskrævende.

Konotoksiner kan desuden funktionaliseres og give fremragende leads til nye molekylære prober:I en anden artikel offentliggjort i Australian Journal of Chemistry , forskerne udviklede en ny metode til at mærke konotoksiner og bruge dem til at visualisere ionkanaler i celler. Disse værktøjer er vigtige for en bedre forståelse af den komplekse biologi bag smerte, som er en førende årsag til handicap i verden.