Ingeniørers flydende samlebånd gør lægemiddelmikropartikler tusind gange hurtigere end nogensinde før

Lægemidler skyldes hovedsagelig deres kemiske sammensætning, men emballeringen af ​​disse lægemidler i specifikke fysiske formuleringer skal også ske efter nøjagtige specifikationer. For eksempel, mange lægemidler er indkapslet i faste mikropartikler, hvis størrelse og form bestemmer tidspunktet for lægemidlets frigivelse og dets levering til bestemte dele af kroppen.

Når man konstruerer disse lægemiddelmikropartikler, konsistens er nøglen, men almindelige lægemiddelfremstillingsteknikker, såsom spraytørring og kuglefræsning, give ujævne resultater. Den ideelle metode involverer mikrofluidik, en slags flydende samlebånd, der drypper perfekt størrelse mikropartikler ud, en ad gangen.

Ingeniører fra University of Pennsylvania har nu udviklet et mikrofluidsystem, hvor mere end ti tusinde af disse enheder kører parallelt, alt sammen på en silicium-og-glas-chip, der kan passe i en skjortelomme.

Opskalering af mikrofluidiske systemer har været en stor udfordring, da de er afhængige af en stramt kontrolleret strømningshastighed for at producere partikler af ensartet størrelse. Penn-teamets innovation er ny flydende arkitektur, bygget med den teknologi, der bruges til at fremstille computerchips, resulterer i et system, der kan fremstille disse lægemiddelpartikler tusind gange hurtigere end nogensinde før.

Holdet, ledet af David Issadore, adjunkt ved Institut for Bioteknik på Institut for Ingeniørvidenskab og Anvendt Videnskab, og Sagar Yadavali, en postdoc-forsker i sit laboratorium, skitserede designet af deres system i journalen Naturkommunikation . Daeyeon Lee, professor ved Institut for Kemi- og Biomolekylær Teknik, og Heon-Ho Jeong, derefter kandidatstuderende i sit laboratorium, bidraget til undersøgelsen.

Penn-teamet tester i øjeblikket deres system med David Lai, en forskningsforsker ved GlaxoSmithKline.

Nuværende teknikker til fremstilling af farmaceutiske mikropartikler involverer at sprøjte dem i flydende form fra en dyse og lade dem tørre, eller fræsning af større faste partikler ned i en tumbler. Imidlertid, da mikropartiklerne bliver lavet i massevis, der kan være betydelige variationer i deres størrelse og form.

"Disse produktionsproblemer betyder, at der bruges en enorm mængde tid og penge på størrelsesreduktioner, " sagde Yadavali. "Det fører til højere omkostninger."

Microfluidics giver en potentiel løsning på disse problemer. Ved at syntetisere stofferne i et netværk af mikroskopiske kanaler og kamre, overfladespænding og trækkræfter kan finjusteres for at generere partikler af ensartet størrelse og form. Imidlertid, der er iboende begrænsninger for, hvor hurtigt disse mikroskala-enheder kan arbejde.

"Flaskehalsen for at øge gennemstrømningen af ​​mikrofluidik er et grundlæggende fysikproblem, " sagde Issadore. "Vi kan ikke køre de individuelle mikrofluidiske enheder hurtigere end noget andet laboratorium, fordi det mikrofluidiske fænomen, der gør det muligt at fremstille lægemiddelmikropartiklerne præcist, holder op med at arbejde over en kritisk strømningshastighed? - de går fra at lave bobler til at lave ustabile stråler."

Typiske strømningshastigheder er en milliliter pr. time, alt for langsom til at kunne bruges i industrielle omgivelser. Da det ikke er en mulighed at øge flowhastigheden, den eneste måde at opskalere produktionen på er at øge antallet af enheder.

Tidligere forsøg på storstilet parallelisering kæmpede med en anden afvejning. For at fordele flow jævnt til alle enheder på chippen, hver enkelt enhed skal have et stort trykfald henover sig i forhold til trykfaldet langs leveringskanalerne, der føder den. Dette resulterer i, at hver enhed kører langsommere, end de ville, hvis de blev fodret individuelt.

Penn-forskerne løste dette problem ved at adskille enhederne i to, en komponent, der giver det nødvendige trykfald, og en anden nedstrøms, der laver partiklerne. Dette gør det muligt at indbygge mange enheder parallelt uden at have indflydelse på hver enkelts gennemstrømning.

"Ved at inkorporere flowmodstande med højt billedformat opstrøms for hver enhed, " sagde Yadavali, "vi kan afkoble individuelle dråberdesign fra systemniveaudesignet. hvilket giver os mulighed for at inkorporere enhver form for mikrofluidisk partikelgenerator, vi ønsker, og så mange, som vi kan passe på en chip."

Brug af litografi til samtidig at ætse 10, 260 enheder i en fire-tommers siliciumwafer, klemme den mellem to glasplader for at lave hule kanaler, og tilslutte dets enkelte sæt af indløb og udløb, Penn-teamets system producerer en effektiv flowhastighed, der er mere end ti tusinde gange hurtigere, end hvad der typisk kan opnås i en mikrofluidisk enhed.

Penn-teamet testede først deres system ved at lave simple olie-i-vand-dråber, med en hastighed på mere end 1 billion dråber i timen. For at demonstrere det med materialer, der er mere relevante for lægemiddelfremstilling, de lavede også biokompatible mikropartikler af polycaprolacton, med en hastighed på omkring 328 milliarder partikler i timen.

"Lægemidler kan blandes i polycaprolacton mikropartikler, så kontrollerede mængder af lægemiddel gradvist kan frigives efterhånden som partiklen opløses, Sagar sagde. "Hastigheden, hvormed stoffet forlader partiklen, afhænger af partikelstørrelsen, Derfor er det så vigtigt at have en ensartet størrelse."

Forskerne blandede kun polycaprolactonen med vand; at teste på et rigtigt lægemiddel ville have været uoverkommeligt dyrt i betragtning af deres systems produktionshastighed.

"Vi i GSK er glade for at være en del af et forskningssamarbejde med Daeyeon og Davids forskningsgrupper. Tillykke med en udsøgt og effektfuld publikation, " sagde Lai.

Forskerens mikrofluidiske system er i øjeblikket i stand til denne form for simpel lægemiddelpakning, men andet, mere komplicerede fremstillingsteknikker er mulige.

"Vi arbejder nu på at implementere yderligere mikrofluidisk operationer på vores chip, inklusive miniaturiserede versioner af opløsningsmiddelekstraktion, krystallisation, og andre traditionelle kemitekniske processer, " sagde Issadore. "Ved at bringe flere af de operationer, der er nødvendige for at formulere stoffet, ind på vores chip, præcise 'designer' mikropartikellægemiddelformuleringer kan fremstilles i industriel skala."