Polymerer til undsætning! Redder celler fra at beskadige is

Celleterapier har et stort løfte om at revolutionere behandlingen af ​​kræftformer og autoimmune sygdomme. Men denne multimilliard-dollar industri kræver langtidsopbevaring af celler ved superkolde kryogene forhold, samtidig med at de sikrer, at de fortsætter med at fungere efter optøning. Imidlertid, disse kolde temperaturer udløser dannelsen og væksten af ​​is, som kan gennembore og rive celler fra hinanden. Forskning offentliggjort i Journal of the American Chemical Society af University of Utah kemikerne Pavithra Naullage og Valeria Molinero danner grundlaget for at designe effektive polymerer, der kan forhindre vækst af is, der beskadiger celler.

Naturens frostvæske

Nuværende strategier til at kryobevare celler og organer involverer at bade dem med store mængder dimethylsulfoxid, et giftigt kemikalie, der ødelægger isdannelsen, men stresser cellerne, reducere deres chancer for at overleve.

Natur, imidlertid, har fundet en måde at holde organismer i live under ekstreme kolde forhold:frostvæskeproteiner. Fisk, insekter og andre koldblodede organismer har udviklet potente frostvæske glykoproteiner, der binder sig til iskrystallitter og forhindrer dem i at vokse og beskadige celler.

Det voksende område af cellebaseret terapi kræver udvikling af potente inhibitorer af isrekrystallisering, der kan konkurrere i aktivitet med naturlige frostvæske glycoproteiner, men som ikke har omkostningerne og toksiciteten af ​​dimethylsulfoxid. Denne efterspørgsel har drevet syntesen af ​​polymerer, der efterligner virkningen af ​​frostvæske glycoproteiner. Men den mest potente syntetiske is-rekrystallisationshæmmer, der er fundet til dato, polyvinylalkohol (PVA), er størrelsesordener mindre potent end naturlige glykoproteiner.

"Bestræbelser på at identificere stærkere inhibitorer for isvækst ser ud til at være gået i stå, da der endnu ikke er en molekylær forståelse af de faktorer, der begrænser isrekrystallisationsinhiberingseffektiviteten af ​​polymerer, " siger Molinero.

En skjult polymer designvariabel

Hvordan forhindrer molekyler iskrystaller i at blive større? Molekyler, der binder sig stærkt til is, stifter dens overflade - som sten på en pude - hvilket får isfronten til at udvikle en buet overflade omkring molekylerne. Denne krumning destabiliserer iskrystallen, standse dens vækst. Molekyler, der forbliver bundet til is i gange længere end den tid, det tager at dyrke iskrystaller, lykkes med at forhindre yderligere vækst og omkrystallisation.

Molinero og Naullage brugte molekylære simuleringer i stor skala til at belyse den molekylære underbygning af, hvordan fleksibilitet, længde og funktionalisering af polymerer styrer deres binding til is og deres effektivitet til at forhindre isvækst. Deres undersøgelse viser, at molekylernes bundne tid ved isoverfladen styres af styrken af ​​deres isbinding koblet med længden af ​​polymeren og hvor hurtigt de forplanter sig på isoverfladen.

"Vi fandt ud af, at effektiviteten af ​​fleksible polymerer til at standse isvækst er begrænset af den langsomme udbredelse af deres binding til is, " siger Molinero.

Undersøgelsen dissekerer de forskellige faktorer, der styrer bindingen af ​​fleksible polymerer til is, og som forklarer forskellen i styrke af PVA og naturlige frostvæske glycoproteiner. I en nøddeskal, hver blok af frostvæske glycoproteiner binder sig stærkere til is end PVA gør, og er også begunstiget af deres sekundære molekylære struktur, der adskiller de bindende og ikke-bindende blokke for at tillade dem at binde sig hurtigere til is for at stoppe dens vækst.

"Så vidt vi ved, dette arbejde er det første til at identificere tidspunktet for udbredelse af binding som en nøglevariabel i designet af effektive isbindende fleksible polymerer, " Naullage siger. "Vores undersøgelse sætter scenen for de novo design af fleksible polymerer, der kan opfylde eller endda overgå effektiviteten af ​​frostvæske glycoproteiner og gøre en indvirkning i biomedicinsk forskning."