Gamle oprindelser af allosterisk aktivering i de ældste kinaser

Et af de vigtigste træk i udviklingen af ​​mere komplekse organismer er fremkomsten af ​​allosterisk regulering. Allosteri er en proces, hvorved et proteins aktivitet kan moduleres ved at binde et effektormolekyle distalt til det aktive sted.

På trods af den enorme betydning af allosteri i biologi, spørgsmålet om, hvordan en sådan egenskab udviklede sig, er uudforsket territorium.

I en artikel offentliggjort online den 22. februar i Videnskab , professor i biokemi og Howard Hughes Medical Institutes efterforsker Dorothee Kern og hendes laboratorium adresserer, hvad der uden tvivl er en af ​​de mest fundamentale evolutionære drivkræfter for biologi - allosteri.

Ved at spore den evolutionære vej for moderne proteinkinaser fra deres gamle fælles forfædre for omkring 1,5 milliarder år siden til nutiden, Kern og hendes kolleger opdagede den ældgamle oprindelse af allosterisk regulering for første gang.

For at studere et så grundlæggende spørgsmål, forskerne valgte at genoplive udviklingen af ​​Aurora kinase sammen med dens allosteriske regulator, TPX2. Disse proteiner styrer cellecyklussen hos mennesker og er derfor varme kræftmål.

I avisen, forskerne beregnede først aminosyresekvenserne af disse gamle proteiner ved hjælp af den hidtil største sekvensdatabase og bioinformatik. De lavede derefter disse enzymer i laboratoriet og karakteriserede deres biokemiske egenskaber.

De fandt ud af, at de ældste kinaser (ca. 1,5 milliarder år gamle) allerede bruger autophosphorylering til deres regulering. Dette giver mening ud fra et evolutionært synspunkt, da processen kun behøver sit eget katalytiske maskineri.

Den mere sofistikerede allosteriske regulering, via binding til et andet protein, starter for omkring 1 milliard år siden med forekomsten af ​​den partner, TPX2.

Påfaldende nok, forskerne fandt, at i modsætning til den gængse opfattelse, der er ingen coevolution - gensidige ændringer i begge partnere langs den evolutionære bane - men at hele interfasen af ​​deres interaktion snarere forbliver konstant i 1 milliard år. Med andre ord, de fandt ud af, at co-konservering var en ekstrem stærk evolutionær begrænsning.

Men hvad skete der med allosterisk aktivering? Denne avancerede regulering udvikler sig gradvist over 1 milliard år, hvilket fører til den stærkeste allosteriske aktivering i vores humane kinase. Forskerne opdagede, at dens mekanisme er udviklingen af ​​et sofistikeret allosterisk netværk, der spænder over hele kinasen fra stedet for TPX2-bindingen til den anden side af proteinet.

Kerns fund har vidtrækkende implikationer for forståelsen af ​​kompleksitetsudviklingen fra ekstremt primitive skabninger til den menneskelige art, og for nye tilgange til cancerterapi ved at udnytte de nyopdagede allosteriske netværk i vores moderne proteiner.