Forskere forenkler adgangen til lægemiddelbyggesten

I én gryde, ved stuetemperatur, kemikere ved Rice University er i stand til at lave værdifulde farmaceutiske prækursorer, som de siger kan ændre industrien.

Risgruppen af ​​kemiker László Kürti introducerede en billig organisk synteseteknik, der katalyserer overførslen af ​​nitrogenatomer til olefiner, umættede organiske forbindelser også kendt som alkener.

Udsatte nitrogenatomer er afgørende for lægemiddelopdagelse. Risprocessen kombinerer nitrogen- og brintatomer i trekantede aziridinprodukter, der er let tilgængelige til at reagere med andre midler.

Mest vigtige, Kürti sagde, er, at hans laboratoriums organokatalytiske aziridineringsproces overfører nitrogen til olefiner, der ikke allerede er blevet modificeret, eller funktionaliseret.

"Disse uaktiverede olefiner er råvarekemikalier, men meget svær at funktionalisere, " sagde han. "Vi er i stand til at gøre det nu med denne kemi under operationelt enkle og milde forhold."

At forvandle dem til nitrogenholdige små molekyler gør dem langt mere nyttige, han sagde. "Du kan derefter konvertere dem til mere komplekse molekyler, " sagde han. "Disse N-H aziridiner er essentielle byggesten."

Laboratoriet detaljerede sin nye aziridineringsteknik i Naturkatalyse .

Kürti og hans besætning har været på vej mod dette punkt i årevis, først at eliminere dyre katalysatorer fra processen med at overføre nitrogen til arylmetaller, og senere tage enolethere og overføre nitrogen til dem for at lave aminoketoner, et råstof til den kemiske industri.

"Den direkte aminering af enolethere var et godt gennembrud, fordi vi ikke havde brug for nogen katalysator, " sagde han. "Opløsningsmidlet fremmede selve nitrogenoverførselsprocessen. Så spurgte vi, om vi kunne erstatte de aktuelt brugte ædelmetalkatalysatorer med et lille organisk molekyle til kun en brøkdel af prisen for at lave aziridiner."

Den nye undersøgelse giver et endegyldigt ja. "Dette har været vores drøm i lang tid, " sagde Kürti.

Kürti og postdoc associeret og medforfatter Zhe Zhou vurderede, at den kommercielt tilgængelige organiske små molekyle katalysator, der er nødvendig for processen, er omkring 4, 000 gange billigere end de rhodiumbaserede katalysatorer i almindelig brug. De gør også processen mere bæredygtig.

"Alle tror, ​​at katalyse er svaret på vores problemer, og i mange tilfælde er det sandt, " sagde Kürti. "I en svær reaktion, en lille mængde katalysator vil fremskynde processen og spare tid og penge.

"Men mange mennesker glemmer prisen på katalysatoren, og om det er bæredygtigt, sagde han. Desværre, det er blevet ret tydeligt, at vi bruger højværdikatalysatorer, der indeholder ædle metaller. Verdensudbuddet er begrænset, og priserne på disse metaller er i bedste fald uberegnelige."

Risprocessen har en ulempe, imidlertid. "Det er langsommere end den rhodium-katalyserede proces, " sagde Kürti. "Det, vi afslører her, tager omkring seks timer ved stuetemperatur, hvor den rhodium-katalyserede proces, afhængig af underlaget, varierer mellem 10 minutter og en halv time.

"Du giver helt sikkert op en smule der, " sagde han. "Men seks timer er acceptabelt, hvis du laver store partier. Det er det, jeg håber, folk vil genkende på sigt.«

Kürti håber at forfine processen for at kontrollere, hvordan nitrogenet binder sig til olefinen og derefter, på tur, kontrollere den væsentlige chiralitet, eller håndfasthed, af produktet. Et lægemiddels chiralitet er afgørende for, hvor godt det virker, hvis overhovedet.

Indtil da, den nuværende proces kan være af stor interesse for industrien, han sagde.

"Lettere adgang til tidligere vanskeligt tilgængelige prækursorer kan faktisk påvirke de sammensatte strukturer, som kemikere vil lave i laboratoriet, " sagde Kürti. "Enkle procedurer, der er ligetil at bruge, har en tendens til at dominere inden for udvikling af farmaceutiske lægemidler."