Neurovidenskabsmænd opdager ny struktur af vigtigt protein i hjernen

Efter fem års eksperimenter, Det er lykkedes forskere fra Københavns Universitet at udkrystallisere og kortlægge en ny konformation af LeuT, et bakterieprotein, der tilhører samme familie af proteiner som hjernens såkaldte neurotransmittertransportører.

Disse transportører er specielle proteiner, der sidder i cellemembranen. Som en slags støvsuger, de genoptager nogle af de neurotransmittere, som nerveceller frigiver, når de sender et signal til hinanden.

Nogle stoffer eller stoffer virker ved at blokere transportørerne, øge mængden af ​​visse neurotransmittere uden for nervecellerne. For eksempel, antidepressiva hæmmer genoptagelsen af ​​neurotransmitteren serotonin, mens et narkotikum som kokain hæmmer genoptagelsen af ​​neurotransmitteren dopamin.

"Transportører er ekstremt vigtige for at regulere signaleringen mellem neuroner i hjernen og dermed balancen i, hvordan hele systemet fungerer. Dem kan man ikke undvære, siger Kamil Gotfryd, førsteforfatter og lektor ved Institut for Biomedicin, som, under studiet, var postdoc ved Institut for Neurovidenskab.

"Ikke alene giver den nye opdagelse os yderligere grundlæggende videnskabelig viden om de komplekse transporterproteiner. Den har også perspektiver i forhold til at udvikle farmakologiske metoder, hvormed vi kan ændre transportørernes funktion. Med andre ord, opdagelsen kan føre til bedre stoffer, " tilføjer han.

Fra bakterier til menneskelige hjerner

Evolutionær, transportører stammer fra de mest primitive bakterier, som har udviklet dem til at absorbere næringsstoffer, såsom aminosyrer, fra miljøet for at overleve.

Siden da, specialiserede transportører har udviklet sig til at udføre en række funktioner. For eksempel, at transportere neurotransmittere ind i neuroner i den menneskelige hjerne. Stadig, Grundprincippet er det samme, nemlig at transportøren fungerer ved skiftevis at åbne og lukke til det indre og ydre af en celle, henholdsvis.

Når en transportør er åben udad, det kan opfange transmitterstoffer eller aminosyrer. Derefter, proteinet bruger natriumioner til at ændre sin struktur, så det lukker udad og i stedet åbner sig mod cellens indre, hvor det transporterede stof frigives og absorberes.

Fuld cyklus

I de seneste år, Røntgenkrystallografi har gjort det muligt for forskere at kortlægge tre stadier af transportmekanismen:Udadtil åben, udadtil okkluderet og indadtil åben.

For at cyklussen skal være fuldendt, forskere har længe konkluderet, at der også skal være et indadtillukket stadium af proteinet. Imidlertid, da denne struktur er ustabil, det har længe været svært at fryse det og dermed kunne kortlægge det.

Men nu, efter mange forsøg, Det er lykkedes forskere ved Københavns Universitet at beholde en transportør til transmitteren leucin - en LeuT - i netop det stadie.

"Vi har arbejdet på det her i fem år, og uanset hvad vi gjorde, vi fik aldrig den struktur, vi ønskede. Men pludselig skete det, " siger professor og institutleder Ulrik Gether fra Institut for Neurovidenskab.

"Vores undersøgelse er faktisk - vil jeg sige - 'det manglende led'." Denne struktur har manglet, og det har været vigtigt at forstå hele den cyklus, som transportøren gennemgår, " tilføjer han.

En nøgle til flere opdagelser

Ulrik Gether forklarer, at nøglen til at løse det mangeårige mysterium dels var en mutation af transportøren og dels en erstatning af stoffet leucin med det beslægtede, men lidt større phenylalanin-molekyle.

Kombinationen, så at sige, holdt transportøren længe nok i den ønskede position til, at forskere kunne rense, krystallisere, og kortlægge dens struktur.

På samme tid, Ulrik Gether forklarer, at den høje grad af lighed mellem forskellige typer transportører gør det muligt for forskere at drage paralleller til transportørerne af en lang række andre neurotransmittere.

"Nu hvor vi ved mere om LeuT, resultatet kan overføres til andre transportører af andre neurotransmittere. Vi tror på, at vi kan generalisere og skabe bedre modeller for, for eksempel, dopamin, serotonin- og GABA-transportører, som er mål for lægemidler til behandling af ADHD, depression og epilepsi, henholdsvis, siger Ulrik Gether.

Ifølge afdelingslederen, næste skridt er at fortsætte arbejdet med de transportører, der findes i menneskelige nerveceller.