Arbejde med sjældent molekyle sigter mod at forbedre celleterapi og levere funktionel kur mod hiv

Stanford University -kemiker Paul Wender og hans kolleger arbejder på at forbedre behandlinger mod kræft, HIV og Alzheimers - og de satser på, at en trist, ukrudt marine hvirvelløse dyr er midlet til at nå dette mål. De har fokuseret på denne tilsyneladende umærkelige organisme, hedder Bugula neritina , fordi den samarbejder med en fejl i tarmen for at producere bryostatin (specifikt bryostatin-1), et molekyle, der kan manipulere cellulær aktivitet på afgørende og kontrollerbare måder.

Står over for svindende naturlige forsyninger, Wender -laboratoriet producerede syntetisk bryostatin i 2017. Nu, de udvikler en række relaterede syntetiske analoger, mens de fortsætter med at undersøge de mange anvendelser af bryostatin til medicinske behandlinger, såsom forbedret kræftimmunterapi og udryddelse af HIV/AIDS.

"Hvis du søger længe nok, et eller andet sted, et sted, på en eller anden måde vil du finde en løsning på et problem, der oprindeligt syntes umuligt, og vores arbejde med bryostatin har ført til den slags øjeblikke mange gange, sagde Wender, hvem er Francis W. Bergstrom professor i kemi. "Det, vi har nu, er temmelig bemærkelsesværdige resultater, der forhåbentlig vil drive kliniske forsøg. Jeg tror, ​​at denne forskning eksemplificerer, hvor meget videnskabelig og samfundsmæssig fordel der kan opnås fra videregående uddannelse og forskning."

I et papir offentliggjort den 20. april i Naturkommunikation , forskere fra Wender -laboratoriet og laboratorierne af Jerome Zack og Matthew Marsden ved University of California, Los Angeles beskriver de første syntetiske former for bryostatin, der er subtilt forskellige fra det naturlige molekyle-kaldet "close-in analogs". Test af disse 18 analoger på laboratorievoksne humane kræftceller indikerede, at mange kunne øge effektiviteten af ​​celleterapier på et niveau, der ligner eller er bedre end bryostatin, åbner døren for sygdomsspecifik optimering.

I en anden undersøgelse, udgivet 27. april i Procedurer fra National Academy of Sciences , de samme forskere samarbejdede med Tae-Wook Chun ved National Institutes of Health for at ændre bryostatin til et prodrug, der kan udbetale det aktive stof-og dets medicinske virkning-over tid. Dette prodrug viste sig at være betydeligt mere effektivt og bedre tolereret end bryostatin i dyremodeller og inficerede celler fra HIV -positive personer. Den samme succes hos mennesker ville betyde en reduktion i behandlingshyppighed og lægemiddelbivirkninger for patienter med hiv.

Mere værdifuldt end guld

I 1968, naturforsker Jack Rudloe gav National Cancer Institute den første prøve af Bugula neritina . Forskere behandlede senere 14 tons af de hvirvelløse dyr - kun for at producere blot 18 gram bryostatin. Det gør bryostatin næsten 350, 000 gange mere værdifuld end guld (til løbende priser).

Forskere er fortsat interesserede i dette knappe materiale, fordi bryostatinbaserede lægemidler har potentiale til at gøre eksisterende topmoderne celle- og kombinationsbehandlinger mere effektive til en bredere mangfoldighed af mennesker og sygdomme. Bryostatin og dets analoger kan også fungere som behandlinger alene.

Bryostatins spændende udsigter kommer fra dets evne til at ændre signalveje i celler for at fremme eller blokere gener involveret i proteinproduktion. Og det kan foretage disse ændringer på flere forskellige måder, der kan være nyttige til en lang række medicinske applikationer. I tilfælde af kræft og hiv, stigning af visse proteiner forbedrer lægemiddelbehandlinger ved at forbedre immunsystemets evne til at identificere potentielle lægemiddelmål (antigener) på inficerede celler. Andre bryostatin-initierede ændringer i proteinekspression kan reducere symptomer på andre sygdomme, herunder Alzheimers, Parkinsons og Fragile X.

Forsøg på at øge reserverne af bryostatin ved yderligere høst, akvakultur og biosyntese har været uden succes. Derefter, i 2017, Wender -laboratoriet skitserede en ny måde at skabe syntetisk bryostatin i 29 trin - halvt så mange som den eneste anden syntetiske rute. Men selv med den nye proces, de var i stand til at øge bestanden af ​​det dyrebare molekyle med kun 2 gram, eller nok til at behandle omkring 2, 000 patienter, baseret på aktuelle kliniske forsøg.

Heldigvis, teamet har kunnet bruge deres ekstra reserve til at udvikle nye versioner af bryostatin på en bemærkelsesværdig kort tid, og de arbejder nu på at skalere deres fremstillingsproces.

"Hvis vi stadig skulle indsamle bryostatin fra havet, vi ville ikke have fået nok af det til at gennemføre disse undersøgelser, "sagde Nancy Benner, en postdoktoral forsker i Wender-laboratoriet og medlederforfatter af PNAS papir. "Det åbnede virkelig dørene for optimering af forskellige syntetiske former for bryostatin."

Mange veje frem

Bryostatin udviklede sig ikke til behandling af menneskelige sygdomme, hvilket motiverer bestræbelser på at optimere det til dette formål. Disse forskere har produceret bryostatinanaloger, der er mere effektive og bedre tolereret end det naturlige produkt, to høje mål ", der er blevet argumenteret for i hotellets lobbyer siden begyndelsen af ​​bryostatin -tiden, sagde Wender, der er seniorforfatter til begge artikler. I betragtning af antallet af biologiske veje, som bryostatin påvirker, det forventes, at dets kliniske potentiale først vil vokse nu, når syntetisk bryostatin og dets analoger er tilgængelige.

Baseret på den vellykkede produktion og test af analogerne skitseret i Naturkommunikation undersøgelse, Wender og hans team er stadig mere overbeviste om, at de har en god forståelse for, hvordan de bedst udnytter deres værdifulde ressource.

"Hvis du var en del af teamet, der brugte år på at opbygge alt det syntetiske bryostatin, du sætter virkelig pris på, hvor dyrebart det er, og du er virkelig følsom over for ikke at prøve at miste noget af det, "sagde Clayton Hardman, en kandidatstuderende i Wender -laboratoriet og hovedforfatter af Naturkommunikation papir. "Selv gør rutinemæssige kemier, mine hænder var lidt rystede de første par gange, jeg reagerede. "

Holdets PNAS papir peger også på effektive måder at administrere bryostatinbaserede lægemidler til patienter. Den metode til forsinket frigivelse, de designet til bryostatin, kan en dag føre til forbedrede behandlinger, der undgår forlængede administreringstider, hvilket ville gavne både patienter og praktiserende læger.

Betragtes sammen, de to artikler markerer begyndelsen på spændende forskningsveje, der åbner nye muligheder i de kommende måneder og år, siger forskerne. De planlægger allerede at videreudforme og undersøge bryostatinanaloger og leveringsmetoder, samtidig med at de mest lovende fører til den virkelige verden, kliniske anvendelser.

"I begge disse undersøgelser har vi tager design- og kemiprincipper til rådighed for at løse store problemer, "sagde Jack Sloane, a former graduate student in the Wender lab who is co-lead author of the PNAS paper and co-author of the Naturkommunikation papir. "Chemistry is a fundamental science that seems very esoteric when you first learn about it, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."