Opdagelse af bakteriel enzymaktivitet kan føre til nye sukkerbaserede lægemidler

Forskere fra DTU Biosustain og DTU Bioengineering har belyst aktiviteten af ​​enzymet N-acetylgalactosaminidase (GH109), hvis aktivitetsmekanisme indtil nu har været et mysterium. Dette enzym kan omdanne en gruppe af lave omkostninger, rigelige såkaldte beta-sukkere til høj værdi, svære at producere alfa-sukker med interessante terapeutiske egenskaber.

Dette nye arbejde om dette enzyms kemi og katalytiske aktivitet åbner muligheder for en bred vifte af anvendelser og er nu blevet offentliggjort i det anerkendte tidsskrift ACS katalyse .

"Vi er meget begejstrede for at have opdaget, hvordan denne menneskelige symbiont bruger hidtil ukendt kemi til at fodre på menneskelige sukkerarter. Nu hvor vi forstår kemien bag denne virkemåde, vi kan ændre enzymet til at lave værdifulde sukkerarter, " siger David Teze, midlertidig gruppeleder for Enzyme Engineering ved Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability (DTU Biosustain) og førsteforfatter til denne publikation.

Bakterie med anti-cancer egenskaber

GH109 findes i den humane tarmbakterie Akkermansia muciniphila, hvor det nedbryder sukkerarter i slim, der findes i tarmen. Når GH109 nedbryder slimens sukkerarter, det gør dem til såkaldte alfa-GalNAc-sukkere, som den lever af.

Bioteknologisk, GH109 kunne tillade tilføjelse af alfa-GalNAc til andre forbindelser. Dette er særligt relevant, da alfa-GalNAc er den "svære at lave" del af et af de mest almindelige cancerantigener, nemlig Thomsen-Friedenreich-antigenet (Galβ1-3GalNAcα1). Dermed, alfa-GalNAc-sukker kan potentielt formuleres til cancervacciner.

"Alpha-GalNAc-holdige sukkerarter kunne være beskyttende mod kræft, men det er svært at syntetisere nok af dem til vacciner. Men nu, vi kan muligvis optimere et enzym til at producere dem bioteknologisk, " siger Teze.

Disse sukkerarter har også sundhedsfremmende egenskaber ved at virke som potente præbiotika (fødevarer til probiotiske bakterier), og andre undersøgelser tyder også på, at de har anti-inflammatoriske egenskaber. Men alfa-GalNAc-sukker er svært at fremstille kemisk. Derfor er biologisk produktion meget interessant og, derfor, funktionen af ​​GH109 bliver meget interessant.

Brug af bioinformatik, mutationsanalyse, strukturelle analyser, beregningsmodellering såvel som krystallografiske undersøgelser - sidstnævnte udføres i et af verdens mest kraftfulde røntgenanlæg, MaxIV, i Lund, Sverige – forskerne afslørede et interessant træk ved GH109. Den aktive side, hvor enzymaktiviteten finder sted, kunne faktisk håndtere to typer inputmolekyler (alfa- og beta-glykaner). Enzymet gør dette ved at have en fleksibel 'arm', der placerer det rigtige input i det aktive sted.

På grund af denne åbenbaring, forskerne har en klarere idé om, hvordan man optimerer dette enzym, åbne en mulighed i stor skala, grøn produktion af α-GalNAcs i fremtiden.