Peptider, der kan tages som en pille

Peptider er korte kæder af aminosyrer, der forekommer i vores krop, i planter eller bakterier for at kontrollere forskellige funktioner. Adskillige peptider bruges som lægemidler såsom insulin, som styrer metabolismen af ​​sukker; og cyclosporin, som undertrykker organafstødning efter transplantationer. Mere end 40 peptider er allerede godkendt som lægemidler, generere indtægter i milliardklassen. Der er flere hundrede af peptid-baserede lægemidler i øjeblikket i kliniske forsøg.

Men næsten ingen af ​​disse lægemiddelpeptider kan tages oralt. Da peptider er en vigtig del af mad, maven og tarmene rummer utallige enzymer, der kan nedbryde dem, hvilket betyder, at det meste peptidbaseret medicin ikke overlever passagen gennem mave-tarmkanalen.

Håbet om at generere mere stabile peptider kom fra 'cykliske' peptider, hvis ender er forbundet med kemiske broer, hvilket gør dem mere stabile end lineære, fordi deres rygrad er mindre fleksible og dermed sværere at angribe af enzymer. I 2018, forskergruppen af ​​Christian Heinis ved EPFL udviklede et peptidformat kaldet dobbeltbroede peptider, hvor peptider ringsluttes af to kemiske broer, der giver endnu højere stabilitet. På trods af sin succes, de fleste sådanne peptider var ikke tilstrækkeligt stabile til at overleve det enorme enzymtryk, der findes i mave-tarmkanalen.

Nu, Heinis' gruppe har udviklet en ny metode, der blandt milliarder af dobbeltbroede peptider identificerer dem, der binder et sygdomsmål af interesse og overlever enzymer i mave-tarmkanalen. Metoden er publiceret i Natur biomedicinsk teknik , og involverer tre trin.

Først, milliarder af genetisk kodede tilfældige peptidsekvenser er ringsluttet af to kemiske broer, der pålægger konformationelle begrænsninger på peptidernes rygrad, så de er sværere at angribe af enzymer. Sekund, dette bibliotek af peptider udsættes for enzymer fra ko-tarm for at eliminere alle de peptider, der ikke er stabile. I det tredje og sidste trin, forskerne dypper målproteiner i puljen af ​​overlevende peptider for at udfiske dem, der binder til det ønskede sygdomsmål. "Det er lidt ligesom at søge efter en nål i en høstak, og denne metode gør det nemt, siger Heinis.

Med denne metode, forskerne er for første gang lykkedes med at udvikle målspecifikke peptider, der kan modstå nedbrydning i mave-tarmkanalen. For eksempel, de gav mus et blypeptid, der hæmmer trombin - et vigtigt anti-trombose-mål - i form af en pille. Peptidet forblev intakt i maven og tarmene, og selvom det nåede blodbanen i ret små mængder, det meste af det forblev fuldstændigt intakt i hele mave-tarmkanalen. Dette er et vigtigt skridt hen imod udvikling af orale peptidlægemidler.

Heinis' gruppe anvender nu den nye metode til at udvikle orale peptider, der virker direkte på gastrointestinale mål, hvilket betyder, at de ikke behøver at rejse ind i blodbanen. "Vi fokuserer på kroniske inflammatoriske sygdomme i mave-tarmkanalen som Crohns sygdom og colitis ulcerosa samt bakterielle infektioner, " siger Heinis. "Vi er allerede lykkedes med at generere enzym-resistente peptider mod interleukin-23-receptoren, et vigtigt mål for disse sygdomme, som påvirker millioner af patienter over hele verden uden noget oralt lægemiddel tilgængeligt."