Lægemiddelopdagelse:Første rationelle strategi for at finde molekylære limnedbrydere

På trods af enorme bestræbelser på at fremme traditionelle farmakologiske metoder, mere end tre fjerdedele af alle humane proteiner forbliver uden for rækkevidde af terapeutisk udvikling. Målrettet proteinnedbrydning (TPD) er en ny tilgang, der kunne overvinde denne og andre begrænsninger, og repræsenterer således en lovende terapeutisk strategi. TPD er baseret på små molekyler, generelt kaldet 'nedbrydere, 'som kan eliminere sygdomsfremkaldende proteiner ved at forårsage deres destabilisering. Mekanisk, disse nedbrydende lægemidler genanvendes det cellulære proteinkvalitetskontrolsystem, tilpasse det til at genkende og eliminere skadelige proteiner. I detaljer, de omdirigerer medlemmer af proteinfamilien af ​​E3 ubiquitin-ligaser (E3'er) mod det sygdomsfremkaldende målprotein. Dette fører til en "molekylær øremærkning" af det skadelige protein via en proces kaldet 'ubiquitination'. Efterfølgende, det ubiquitinerede protein genkendes og nedbrydes af den molekylære maskine kaldet proteasomet, som fungerer som det mobile affaldsbortskaffelsessystem.

I dette studie, CeMM -forskere vendte deres fokus til en delmængde af nedbrydere kaldet 'molekylære limnedbrydere'. Denne klasse af tilsyneladende sjældne små molekyler, der har vist sig at forårsage nedbrydning af målproteiner, der ikke kunne blokeres via traditionel farmakologi. Følgelig, disse proteiner var blevet betegnet som 'utilbørlige'. De bedst karakteriserede eksempler er de klinisk godkendte thalidomidanaloger, effektiv til behandling af forskellige blodkræftformer. Desværre, opdagelsen af ​​de få beskrevne molekylære limnedbrydere har historisk set været en proces, der helt er drevet af serendipitet, og der fandtes ingen rationelle opdagelsesstrategier.

For at overvinde denne begrænsning, Georg Wintters gruppe på CeMM satte sig for at innovere en skalerbar strategi mod opdagelse af nye molekylære limnedbrydere via fænotypisk kemisk screening. Til denne ende, første forfatter og CeMM postdoktor Cristina Mayor-Ruiz og kolleger konstruerede cellulære systemer, der var stærkt nedsat i E3-aktivitet. Differential levedygtighed mellem disse modeller og E3-dygtige celler blev brugt til at identificere forbindelser, der er afhængige af aktive E3'er, og derfor, potentielle molekylære limnedbrydere. Forskere integrerede funktionel genomik med strategier for proteomik og lægemiddelinteraktion, at karakterisere de mest lovende forbindelser. De validerede tilgangen ved at opdage en ny RBM39 molekylær limdegrader, strukturelt ligner andre tidligere beskrevet. Vigtigere, de opdagede et sæt nye molekylære lim, der fremkalder nedbrydning af proteinet cyclin K, kendt for at være afgørende for mange forskellige kræftformer. Interessant nok, disse nye cyclin K -nedbrydere fungerer via en hidtil uset molekylær virkningsmekanisme, der involverer E3 CUL4B:DDB1, og som aldrig er blevet undersøgt terapeutisk før.

Dette studie, udført i tæt samarbejde med CeMM PI Stefan Kubicek, giver således den første ramme mod opdagelsen af ​​molekylære limnedbrydere, der kan stærkt skaleres, men også stærkt diversificeret. "Jeg tror virkelig, at vi kun kradser over overfladen af ​​muligheder. Denne undersøgelse er kapitel et af mange kapitler, vi skal følge. Vi vil se en revolution i måden, forskere opfatter og udfører terapeutiske strategier for tidligere uhelbredelige sygdomme ved at udforme limnedbryderstrategier, der vil gøre dem i stand til at eliminere terapeutiske mål, der ikke kunne udforskes med traditionelle farmakologiske fremgangsmåder ", siger CeMM PI og sidste forfatter af undersøgelsen Georg Winter.