Forskere opdager nye molekyler til sporing af Parkinsons sygdom

For mange af de 200, 000 patienter diagnosticeret med Parkinsons sygdom i USA hvert år, diagnosen forekommer ofte først efter udseendet af alvorlige symptomer såsom tremor eller talevanskeligheder. Med det formål at genkende og behandle neurologiske sygdomme tidligere, forskere leder efter nye måder at forestille biologiske molekyler på, der indikerer sygdomsprogression, før symptomer opstår. En sådan kandidat, og et kendt kendetegn ved Parkinsons sygdom, er dannelsen af ​​klumper af alfa-synuclein-protein, og, mens dette protein blev identificeret for mere end 20 år siden, en pålidelig måde at spore alfa-synuclein-aggregater i hjernen på er endnu ikke udviklet.

Nu, en ny undersøgelse offentliggjort i Kemisk videnskab beskriver en innovativ tilgang til at identificere molekyler, der kan hjælpe med at spore udviklingen af ​​Parkinsons sygdom. Udført af forskere i laboratorierne af E. James Petersson, Robert Mach, og Virginia Lee, denne proof-of-concept undersøgelse kan ændre paradigmet for, hvordan forskere screener og tester nye molekyler til at studere en lang række neurodegenerative sygdomme.

At studere disse typer proteiner aggregater kræver nye sporstoffer, radioaktive molekyler, som klinikere bruger til at forestille sig væv og organer, til positronemissionstomografi (PET). Som seniorforsker inden for udvikling af PET -sporstoffer, Mach og hans gruppe arbejdede i flere år med Michael J. Fox Foundation for at udvikle et alfa-synuclein sporstof, men uden data om proteinets struktur kunne de ikke finde kandidater, der var selektive nok til at kunne bruges som et diagnostisk værktøj.

Derefter, med den første offentliggørelse af alfa-synucleins struktur og en stigning i tilgængelige værktøjer inden for computerkemi, Mach og Petersson begyndte at samarbejde om at udvikle et alfa-synuclein PET-sporstof. Ved at kombinere deres respektive ekspertise inden for radiokemi og proteinteknik, de var i stand til eksperimentelt at bekræfte, hvor på alfa-synuclein-proteinet potentielle sporstofmolekyler var i stand til at binde, afgørende information for at hjælpe dem med at opdage og designe molekyler, der ville være specifikke for alfa-synuclein.

I deres seneste undersøgelse, forskerne udviklede en beregningsmetode med høj kapacitet, giver dem mulighed for at screene millioner af kandidatmolekyler, for at se, hvilke der vil binde til de kendte bindingssteder på alfa-synuclein. Ud fra en tidligere offentliggjort metode, deres tilgang identificerer først et "eksempel, "et pseudomolekyle, der passer perfekt ind i bindingsstedet for alfa-synuclein. Derefter, dette eksempel sammenlignes med faktiske molekyler, der er kommercielt tilgængelige for at se, hvilke der har en lignende struktur. Forskerne bruger derefter andre computerprogrammer til at hjælpe med at indsnævre listen over kandidater til test i laboratoriet.

For at evaluere udførelsen af ​​deres screeningsmetode, forskerne identificerede en lille delmængde af 20 lovende kandidater fra de 7 millioner forbindelser, der blev screenet, og fandt ud af, at to havde ekstremt høj bindingsaffinitet til alfa-synuclein. Forskerne brugte også musehjernevæv leveret af Lee -gruppen til yderligere at validere denne nye metode. Forskerne var imponerede, og glædeligt overrasket, efter deres succesrate, som de tilskriver den specifikke karakter af deres søgemetode. "Der er bestemt også lidt held involveret, "Petersson tilføjer, "Den største overraskelse er nok, hvor godt det fungerede."

Ideen om at bruge eksemplarisk metode til at tackle dette problem kom til første forfatter og ph.d. kandidat John "Jack" Ferrie, mens han lærte beregningsmæssige kemimetoder ved Institute for Protein Design ved University of Washington som en del af et Parkinsons Foundation sommerstipendium. "Sommerstipendiet er designet til at træne studerende i nye metoder, der kan anvendes til forskning i Parkinsons sygdom, og det er præcis, hvad der skete her, "siger Petersson." De ideer, som Jack kom tilbage med, dannede grundlaget for en stor indsats i både mit laboratorium og Bob Machs laboratorium for at identificere PET -sporstoffer beregningsmæssigt. "

Nu, som en del af et stort multiinstitutionelt tilskud, Petersson, Mach, Lee, og mange andre samarbejdspartnere er klar til at tage de erfaringer, der er lært af dette fund, til at udvikle PET -sporstoffer til Parkinsons og andre neurodegenerative sygdomme. "Jeg ser virkelig dette som en spilskifter for, hvordan vi udvikler PET -sonde, "siger Mach." Betydningen er, at vi er i stand til at screene millioner af forbindelser inden for en meget kort periode, og vi er i stand til at identificere et stort antal forbindelser, der sandsynligvis vil binde med høj affinitet til alfa-synuclein. Vi vil også anvende den samme metode til udvikling af andre sonder, der er vigtige, men som har givet udfordringer til feltet. "

Ved at udvikle pålidelige værktøjer med høj kapacitet, der bruger detaljeret viden om proteinstruktur, Målet med den fremtidige indsats er at finde nye sporstofkandidater og få dem ind på klinikken, så snart de er klar til test. "Det er bestemt accelereret i forhold til det typiske, "siger Petersson om tilskudets tidslinjer." Dette kan være noget, der tager 10 til 15 år i industrien, og vi prøver at gøre det om cirka fem. "

Mach tilføjer, at denne indsats er et perfekt eksempel på "hvordan tingene fungerer her på Penn, "med succes muliggjort af samarbejder mellem forskere med forskellige og unikke færdigheder." Penn er et godt sted, fordi du har mange talentfulde mennesker, der har en sand samarbejdsånd, og det er det, der skal til for at lave videnskab i vore dage, " han siger.