I et felt, hvor mindre er bedre, forskere opdager verdens mindste antistoffer

Forskere ved University of Bath i Storbritannien og biofarmavirksomheden UCB har fundet en måde at producere miniaturiserede antistoffer på, åbner vejen for en potentiel ny klasse af behandlinger for sygdomme.

Indtil nu, de mindste menneskeskabte antistoffer (kendt som monoklonale antistoffer, eller mAbs) var afledt af lamaer, alpakaer og hajer, men gennembrudsmolekylerne, der er isoleret fra køernes immunceller, er op til fem gange mindre. Dette er takket være et usædvanligt træk ved et bovint antistof kendt som et knopdomæne.

De potentielle medicinske implikationer af de nye antistoffers lille størrelse er enorme. For eksempel, de kan binde sig til steder på patogener, som almindelige antistofmolekyler er for store til at hænge fast på, udløser ødelæggelsen af ​​invasive mikrober. De kan også være i stand til at få adgang til steder i kroppen, som større antistoffer ikke kan.

Antistoffer består af kæder af aminosyrer (byggestenene i proteiner), der forbinder sig i en løkkestruktur. Løkkerne i kæderne, kendt som komplementaritetsbestemmende regioner, binde sig til antigenmål, derved aktiverer immunsystemet. Bovine antistoffer er sløjere end de fleste, og omkring 10 % inkluderer et knopdomæne – en egenskab, der er unik blandt kæbede hvirveldyr. Disse tætpakkede bundter af mini-loops præsenteres på en proteinstilk, langt fra andre sløjfer, og menes at spille en afgørende rolle i forbindelse med binding.

Grunden til, at knopdomæner skaber røre er simpel:isoleret fra resten af ​​antistoffet, disse loop extensions kan fungere selvstændigt, laver effektivt små antistoffer, der kan binde tæt til deres mål.

Professor Jean van den Elsen fra Baths institut for biologi og biokemi, hvem der var involveret i forskningen, sagde, at dette fund var overraskende. "Disse knapper er i stand til at binde deres mål som komplette antistoffer, så vi har faktisk været i stand til at miniaturisere antistoffer for første gang."

Disse nye molekyler er blevet udviklet som en del af et samarbejdsprojekt mellem University of Bath og den globale biofarmavirksomhed UCB. De stammer fra køer, der er blevet immuniseret ved injektion med et antigen (partikler af et fremmedlegeme), fremkalde et immunrespons. Naturlige antistoffer udvindes fra koen, gennem en proces med sortering og 'dyb sekventering' af antistofproducerende B-celler. De resulterende antistoffer fremstilles derefter i laboratoriet i kulturer af humane celler.

Regelmæssige antistoffer dannes af den menneskelige krop som en del af dens naturlige reaktion på en infektion, hvorimod monoklonale antistoffer administreres til en patient, når en infektion har taget fat, og de kæmper for at slå den uden hjælp. I løbet af de sidste par årtier, mAbs er dukket op som effektive behandlinger for forskellige medicinske tilstande, herunder kræftformer, autoimmune lidelser og alvorlige virusinfektioner. Det er håbet, at miniaturiserede mAbs med tiden vil blive involveret i en række lægemiddelbehandlinger.

Antigenet brugt af Bath-forskerne til at fremkalde et immunrespons hos køer kaldes komplementkomponent C5, og C5 spiller en rolle i mange menneskelige sygdomme (herunder COVID-19), hvor der er en inflammatorisk reaktion.

Ikke alene har disse nye monoklonale antistoffer en størrelsesfordel i forhold til almindelige mAbs, men de er også mere robuste, hvilket betyder, at de forbliver stabile i længere tid.

"De har meget robuste, tætpakkede strukturer, " sagde professor van den Elsen. "Så ikke kun kommer de bedre til steder end andre antistoffer, men de kan også have en langt længere holdbarhed."

Alex Macpherson, en ph.d. studerende ved Bath og biokemiker ved UCB, hvem er hovedforfatter på papiret, tilføjede:"Opdagelse af antistoflægemidler er et etableret felt, men denne forskning åbner helt nye muligheder. Der er et enormt potentielt brug for disse miniaturiserede antistoffer."

Alastair Lawson, immunologistipendiat ved UCB og UCB leder af projektet sagde:"Denne forskning har ført til opdagelsen af ​​de mindste klinisk relevante antistoffragmenter, der nogensinde er rapporteret, og vi er meget begejstrede for deres potentiale."