Sårhelende biomaterialer aktiverer immunsystemet for stærkere hud

Forskere ved Duke University og University of California, Los Angeles, har udviklet et biomateriale, der markant reducerer ardannelse efter sår, fører til mere effektiv hudheling. Dette nye materiale, som hurtigt nedbrydes, når såret er lukket, viser, at aktivering af et adaptivt immunrespons kan udløse regenerativ sårheling, efterlader stærkere og sundere helet hud.

Dette arbejde bygger på holdets tidligere forskning med hydrogel stilladser, som skaber en struktur til at understøtte vævsvækst, fremskynde sårheling. I deres nye undersøgelse, holdet viste, at en modificeret version af denne hydrogel aktiverer et regenerativt immunrespons, som potentielt kan hjælpe med at helbrede hudskader som forbrændinger, nedskæringer, diabetiske sår og andre sår, der normalt heler med betydelige ar, der er mere modtagelige for genskade.

Denne undersøgelse vises online den 9. november, 2020 i bladet Naturmaterialer .

"Kroppen danner arvæv så hurtigt som muligt for at reducere risikoen for infektion, at reducere smerte, og, i større sår, for at undgå vandtab gennem fordampning, " sagde Maani Archang, en førsteforfatter på papiret og en MD/Ph.D. studerende i Scumpia og Di Carlo laboratorier ved UCLA. "Det er en naturlig proces med sårheling."

Nuværende sårhelende hydrogeler, der er tilgængelige til klinisk brug, sidder på overfladen af ​​såret, hvor de fungerer som forbinding og hjælper med at forhindre såret i at tørre ud. Det hjælper såret til at hele hurtigere, generelt via ardannelse.

I deres 2015 Naturmaterialer papir, forskerholdet, styret af Duke's Tatiana Segura og UCLA's Dino Di Carlo, udviklede mikroporøse annealed partikel (MAP) hydrogeler, som er et mikropartikelbaseret biomateriale, der kan integreres i såret frem for at sidde på hudens overflade. Perlerne i MAP-gelen binder sammen, men efterlader åbne rum, skabe en porøs struktur, der giver en støtte til celler, når de vokser hen over sårstedet. Når såret lukker, gelen opløses langsomt, efterlader helet hud.

Selvom MAP-hydrogelerne muliggjorde hurtig cellulær vækst og hurtigere reparation, holdet bemærkede, at den helede hud havde begrænsede komplekse strukturer som hårsække og talgkirtler. Holdet var spændt på, om de kunne ændre deres biomateriale for at forbedre kvaliteten af ​​den helede hud.

"Tidligere havde vi set, at da såret begyndte at hele, MAP-gelen begyndte at miste porøsitet, hvilket begrænsede, hvordan vævet kunne vokse gennem strukturen, " siger Don Griffin, en assisterende professor ved University of Virginia, som er førsteforfatter på papiret og tidligere postdoc i Segura Lab. "Vi antog, at en nedsættelse af nedbrydningshastigheden af ​​MAP-stilladset ville forhindre porerne i at lukke og give yderligere støtte til vævet, når det vokser, hvilket ville forbedre vævets kvalitet."

I stedet for at skabe en helt ny gel med nye materialer, holdet fokuserede i stedet på den kemiske linker, der gjorde det muligt for stilladset at blive naturligt nedbrudt af kroppen. I deres originale MAP geler, denne kemiske linker er sammensat af en aminosyresekvens taget fra kroppens egne strukturelle proteiner og arrangeret i en kemisk orientering kaldet L-kiralitet. Fordi denne peptidsekvens og orientering er almindelig i hele kroppen, dette hjælper gelen med at undgå at udløse et stærkt immunrespons, men det muliggør også let nedbrydning gennem naturligt tilstedeværende enzymer.

"Vores krop har udviklet sig til at genkende og nedbryde denne aminosyrestruktur, så vi teoretiserede, at hvis vi vendte strukturen til dens spejlbillede, som er D-kiralitet, kroppen ville have sværere ved at nedbryde stilladset, " sagde Segura, en professor i biomedicinsk teknik ved Duke. "Men når vi putter hydrogelen i et musesår, den opdaterede gel endte med at gøre det stik modsatte."

Det opdaterede materiale integrerede sig i såret og understøttede vævet, da såret lukkede. Men i stedet for at holde længere, holdet opdagede, at den nye gel næsten helt var forsvundet fra sårstedet, efterlader kun nogle få partikler.

Imidlertid, den helede hud viste sig at være stærkere og omfattede komplekse hudstrukturer, der typisk er fraværende i ar. Efter nærmere undersøgelse, forskerne opdagede, at årsagen til den stærkere heling – på trods af manglen på lang levetid – var en anden immunreaktion på gelen.

Efter en hudskade, kroppens medfødte immunrespons aktiveres øjeblikkeligt for at sikre, at fremmede stoffer, der kommer ind i kroppen, hurtigt bliver ødelagt. Hvis stoffer kan undslippe denne første immunrespons, kroppens adaptive immunrespons sætter ind, som identificerer og målretter det invaderende materiale med mere specificitet.

Fordi den originale MAP-gel blev lavet med den almindelige L-peptidstruktur, det genererede et mildt medfødt immunrespons. Men da holdet placerede den omformulerede gel i et sår, den fremmede D-kiralitet aktiverede det adaptive immunsystem, som skabte antistoffer og aktiverede celler inklusive makrofager, der målrettede og rensede gelen hurtigere efter at såret var lukket.

"Der er to typer af immunreaktioner, der kan opstå efter skade - en destruktiv reaktion og en mere mild regenerativ reaktion, " sagde Scumpia, en assisterende professor i afdelingen for dermatologi ved UCLA Health og West Los Angeles VA Medical Center. "Når de fleste biomaterialer placeres i kroppen, de er afskærmet af immunsystemet og til sidst nedbrudt eller ødelagt. Men i denne undersøgelse, immunresponset på gelen inducerede et regenerativt respons i det helede væv."

"Denne undersøgelse viser os, at aktivering af immunsystemet kan bruges til at vippe balancen mellem sårheling fra vævsdestruktion og ardannelse til vævsreparation og hudregenerering, " sagde Segura.

Arbejder med Maksim Plikus, en regenerativt vævsekspert ved University of California, Irvine, holdet bekræftede også, at nøglestrukturer, som hårsække og talgkirtler, var korrekt dannet over stilladset. Da holdet gravede i mekanismen, de fandt ud af, at cellerne i det adaptive immunsystem er nødvendige for denne regenerative respons.

Mens holdet fortsætter med at studere det regenerative immunrespons på deres gel, de undersøger også muligheden for at bruge den nye MAP hydrogel som en immunmodulerende platform. "Holdet undersøger nu den bedste måde at frigive immunsignaler fra gelen for enten at inducere hudregenerering eller udvikle hydrogelen som en vaccineplatform, " sagde Scumpia.

"Jeg er begejstret for muligheden for at designe materialer, der kan interagere direkte med immunsystemet for at understøtte vævsregenerering," sagde Segura. "Dette er en ny tilgang for os."