Nyt effektivt og sikkert svampedræbende middel isoleret fra havsprøjtmikrobiom

Ved at finkæmme havet for antimikrobielle stoffer, forskere ved University of Wisconsin-Madison har opdaget en ny svampedræbende forbindelse, der effektivt retter sig mod multilægemiddelresistente stammer af dødelige svampe uden toksiske bivirkninger hos mus.

Det nye molekyle blev opdaget i mikrobiomet af et havsprøjt fra Florida Keys som en del af et forsøg på at identificere nye antimikrobielle stoffer fra undersøgte økosystemer. Forskere navngav det svampedræbende turbinmicin, efter havsprøjten, hvorfra den blev isoleret, Ecteinascidia turbinate.

Sygdomsfremkaldende svampe fortsætter med at udvikle resistens over for det lille antal lægemidler, der er tilgængelige for at modarbejde dem. Som resultat, flere mennesker dør af tidligere behandlede sygdomme, såsom candidiasis eller aspergillose, som er forårsaget af almindelige svampe, der nogle gange bliver virulente. Identifikation af forbindelser som turbinmicin er nøglen til at udvikle nye og effektive lægemidler. Imidlertid, mens turbinmicin er en lovende lægemiddelkandidat, yderligere undersøgelse af molekylet og omfattende præklinisk forskning skal udføres, før et nyt lægemiddel kan blive tilgængeligt.

Et samarbejde mellem kemikere, biologer, og læger fra UW-Madison offentliggjorde deres fund 19. november i tidsskriftet Videnskab . Opdagelsen af ​​turbinmicin er den mest håndgribelige produktion endnu af koncernens femårige, $ 30 millioner tilskud fra National Institutes of Health til at skaffe nyttige nye antimikrobielle lægemidler fra bakterier, der lever i oversete miljøer.

Størstedelen af ​​de eksisterende antimikrobielle midler blev isoleret fra jordbundne bakterier. Mens videnskabsmænd fortsatte med at undersøge disse bakterier for nye lægemidler, de viste ofte de samme molekyler igen og igen.

"Især bakterier er rige kilder til molekyler. Men mange af de terrestriske økosystemer er blevet temmelig kraftigt udvundet til opdagelse af stoffer, " siger Tim Bugni, en professor ved UW-Madison School of Pharmacy, der ledede turbinmicin-projektet. "Der er en enorm bakteriediversitet i havmiljøet, og det er næsten ikke undersøgt overhovedet."

For at rette op på dette tilsyn, Bugni samarbejdede med UW School of Medicine and Public Health professor i infektionssygdomme David Andes, UW-Madison bakteriologiprofessor Cameron Currie, og deres kolleger til at søge efter forsømte økosystemer. Specifikt, de søgte at opdage nye bakterier fra havdyr og derefter screene dem for nye slags antimikrobielle forbindelser.

For at identificere turbinmicin, forskerholdet begyndte med at indsamle havlevende hvirvelløse dyr fra Florida Keys mellem 2012 og 2016. Fra disse dyr, de identificerede og voksede næsten 1, 500 stammer af actinobakterier, den samme gruppe af bakterier, der har produceret mange kliniske antibiotika. Ved hjælp af en screeningsmetode, de prioriterede 174 stammer til test mod lægemiddelresistent Candida, en stadig mere fremtrædende og farlig sygdomsfremkaldende svamp. Turbinmicin skilte sig ud for sin effektivitet.

"Især Candida auris er temmelig grim, "siger Bugni. Næsten halvdelen af ​​patienterne med systemisk Candida -infektion dør." Candida auris -stammen, vi målrettede i dette papir, er resistent over for alle tre klasser "af eksisterende svampemidler.

Forskerne testede renset turbinmicin mod en tavle af 39 svampe isoleret fra patienter. Disse stammer repræsenterede både forskellige arter og omfattede alle de kendte måder, hvorpå svampe har udviklet resistens over for eksisterende lægemidler. I laboratorieforsøg, turbinmicin stoppede eller dræbte næsten alle svampestammer ved lave koncentrationer, indikerer en kraftig effekt.

Lignende eksperimenter med mus inficeret med lægemiddelresistente stammer af Candida auris og Aspergillus fumigatus viste også turbinmicins evne til at angribe resistente svampe. Fordi svampe og dyr er nært beslægtede, og dermed deler lignende cellulære maskineri, svampedræbende midler kan også vise sig at være giftige for dyr. Endnu, turbinmicin viste ikke toksiske bivirkninger hos mus, selv ved koncentrationer 1000 gange højere end minimumsdosis. Den effektive dosis ville være titusinder af milligram for en gennemsnitsvægtig voksen, mindre end for mange andre antibiotika.

Baseret på eksperimenter i gær ledet af UW-Madison genetikprofessor Anjon Audhya, turbinmicin ser ud til at være målrettet mod cellulær emballage og svampes organisationssystem. Turbinmicin blokerer virkningen af ​​proteinet Sec14p, med det slutresultat, at gær som Candida ikke kan spire til at formere sig. Andre former for svampe, når de udsættes for turbinmicin, kan have svært ved at flytte cellulært indhold rundt for at vokse.

Forskerne har indsendt et patent på turbinmicin og har nu vendt deres opmærksomhed mod at forbedre molekylet ved at foretage små ændringer i dets struktur, der kan øge dets effektivitet som et lægemiddel. Opdagelsen af ​​turbinmicin fungerer også som et bevis-på-koncept for samarbejdets bestræbelser på at udforske nye økosystemer og screene tusinder af kandidater til at identificere nye, effektive antimikrobielle kandidater.

"Nu har vi værktøjerne til at sortere kandidater, finde lovende stammer og producere molekyler til dyrestudier, " siger Bugni. "Det er nøglen til at målrette resistens mod flere lægemidler:du har brug for unikke molekyler."