Hvordan et meget omgængeligt protein kan holde spor om Alzheimers oprindelse

Et internationalt hold af videnskabsmænd ledet af ESRF, den europæiske synkrotron, har fundet ud af, hvordan ECSIT -proteinet dikterer opførsel af proteiner, der er knyttet til energiaktiviteten i mitokondrier, som i høj grad er ramt ved Alzheimers sygdom. Deres resultater offentliggøres i dag i Angewandte Chemie .

Oprindelsen til den mest udbredte form for Alzheimers sygdom, som tegner sig for 95 % af tilfældene, er stadig ikke klar på trods af årtiers videnskabelige undersøgelser. "Før man forstår patologien, vi skal forstå biologien, " forklarer Montse Soler López, en videnskabsmand, der leder forskning i Alzheimers sygdom ved ESRF. "Det eneste, vi er sikre på, er, at den mest almindelige form for Alzheimers er forbundet med aldring, " slår hun fast.

Så forskere har fokuseret på dele af kroppen, der nedbrydes dramatisk med alderen. Neuroner, for eksempel, er celler med lang levetid, hvilket betyder, at de ikke fornyer sig selv, som andre celler gør. Neuroner indlejrer mitokondrier, som er såkaldte 'cellens kraftcentre' på grund af deres aktive rolle i at generere energi i kroppen. Med tiden, mitokondrier lider af oxidativ stress, og dette fører til deres funktionsfejl. Det er for nylig blevet opdaget, at mennesker med Alzheimers kan have en ophobning af amyloider inde i mitokondrier (tidligere troede man, at amyloider kun var uden for neuronerne). Montse Soler López forsøger at finde ud af, om der er en sammenhæng mellem mitokondriel dysfunktion, tilstedeværelse af amyloider og tidlige sygdomssymptomer. "Vi mener, at funktionsfejl i mitokondrierne kan finde sted 20 år før personen viser symptomer på sygdommen."

Holdet ved ESRF gik sammen med forskere ved Institut de Biologie Structurale (CNRS, CEA, Université Grenoble Alpes), Grenoble Institut des Neurosciences og European Molecular Biology Laboratory (EMBL) for at studere de proteiner, der er involveret i det respiratoriske kompleks, der tillader mitokondrier at generere energi. Måden mitokondrier fungerer på er følgende:'hjælper' komplekser skaber respiratoriske komplekser, som efterfølgende skaber energi i form af ATP. Soler López og hendes team fokuserede på et protein kaldet ECSIT, som er nøglen i immunsystemet og ser ud til at 'socialisere' eller interagere med mange proteiner.

Ved at bruge ESRF kryo-elektronmikroskop og lille vinkel røntgenspredning ved ESRF's beamline BM29, forskerne formåede at tyde ECSIT's rolle i mitokondriel aktivitet. "Vi har fundet ud af, at ECSIT spiller en stor rolle i at samle 'hjælper'-komplekset, som vil samle det respiratoriske kompleks 1, det største kompleks af respirationskæden i mitokondrierne. I 'hjælper' komplekset er der flere proteiner, og vi har opdaget, at ECSIT regulerer proteinernes funktion, så de udfører det arbejde, de skal udføre, " forklarer Soler López.

Et af disse proteiner er ACAD9. Dette er et protein, der kan arbejde for at oxidere fedtsyrer eller til at samle det respiratoriske kompleks. Soler López og hendes kolleger fandt ud af, at ECSIT lukker ned for den oxiderende funktion, så proteinet kan fokusere på at samle det respiratoriske kompleks. "Hvis ECSIT ikke tog handling, det ville være noget rod, med proteiner, der gør flere ting på samme tid, så ECSIT er faktisk afgørende i hele det respiratoriske kompleks og derfor, i mitokondriel aktivitet, «tilføjer hun.

De fandt også, at ECSIT er meget følsom over for tilstedeværelsen af ​​amyloider. "Vi tror, ​​at når amyloiderne begynder at dukke op i mitokondrierne, ECSIT går i overdrive, skubbe respirationsmekanismen for at beskytte mitokondrierne mod den skadelige invasion. Hvis mekanismen ikke er godt kontrolleret, kan den blive destruktiv og ende med at ødelægge neuronen. Men vi undersøger stadig dette, det er det næste trin i vores forskning, " slutter Soler López.