Ny metode til udvikling af cholinacetyltransferasehæmmere

Enzymet cholinacetyltransferase (ChAT) katalyserer syntesen af ​​neurotransmitteren acetylcholin og kunne være et målmolekyle for lægemidler. Et svensk forskerhold har nu fastslået den mekanisme, hvorved arylvinylpyridinium (AVP), en kendt klasse af ChAT-hæmmere, funktioner. Som de beretter i journalen Angewandte Chemie , ChAT fremstiller selv det faktiske middel ved at binde coenzym A (CoA) til AVP.

Acetylcholin videregiver nerveimpulser i synapser, blandt andet. Ændringer i mængden eller aktiviteten af ​​ChAT, som producerer acetylcholin fra cholin og acetylcoenzym A (AcCoA), er blevet observeret i en række forskellige sygdomme, såsom Alzheimers sygdom, skizofreni, medfødt forstyrrelse af signalledningen mellem nerver og muskler, og kroniske virusinfektioner. Ud over, hæmning af ChAT kunne tjene som en effektiv behandling for forgiftning med organofosfat-neurotoksiner.

Til dato, egnede ChAT-hæmmere har ikke været tilgængelige. Arylvinylpyridiniumforbindelser (AVP'er) var gode hæmmere in vitro, men deres farmakologiske profil viste sig at være inkonsekvent. Et hold ved det svenske forsvarsforskningsinstitut og Umeå Universitet (Sverige) ledet af Fredrik Ekström har nu været i stand til at afklare hæmningsmekanismen for AVP'er og give indsigt, der kunne bruges som grundlag for at udvikle ChAT-hæmmere med bedre effektivitet og bioaktivitet.

Forskerne var i stand til at påvise, at de faktiske bioaktive midler ikke er AVP'erne selv, men adduktet danner de med CoA. Forbindelsen af ​​disse to komponenter udføres af ChAT selv. Enzymet bygger sin egen inhibitor ud fra en exogen precursor (AVP) og et endogent co-substrat (CoA). Reaktionen er en usædvanlig hydrothiolering, som danner en binding mellem thiolgruppen i CoA og vinylgruppen i AVP.

De bindende og katalytiske domæner i ChAT danner en smal 'tunnel', der passerer på tværs af enzymet. Røntgenkrystallografiske undersøgelser af human ChAT i nærvær af CoA og AVP viste, at det hæmmende addukt er indlejret dybt i denne tunnel. Interaktioner med hydrofobe lommer nær cholinbindingsstedet har betydelige effekter på styrken af ​​ChAT-hæmmere.

Forskerne håber, at deres opdagelser vil give mulighed for udvikling af nye ChAT-hæmmere med forbedret styrke og varighed af aktivitet.