Ny katalytisk tilgang til adgang til nøglemellemkarbokation

Den menneskelige civilisation i det 21. århundrede er i vid udstrækning understøttet af moderne kemiske teknologier. De råmaterialer, der anvendes til fremstilling af en bred vifte af produkter, fra tøj til plastik og lægemidler, produceres hovedsageligt gennem effektiv katalytisk omdannelse af billige råstofkemikalier til værditilvækst organiske råvarer. I mange tilfælde, de kemiske reaktioner, der involverer organiske forbindelser, finder sted gennem kortlivede reaktionsmellemprodukter, såsom kulhydrater.

Carbocations er kemiske arter, der indeholder et positivt ladet kulstofatom. Generelt, disse molekyler er meget reaktive over for mange kemiske transformationer, og de forekommer ofte i mange nøglereaktioner, der har revolutioneret syntetisk og fysisk organisk kemi. Carbocation intermediacy er kendt for at være ansvarlig for en lang række fundamentale reaktioner, såsom substitution, eliminering, og omarrangering. Anvendelsen af ​​disse reaktioner har betydeligt udvidet repertoiret af tilgængelige retrosyntetiske tilgange i kemisk syntese. På grund af sin omfattende indflydelse inden for organisk kemi, Nobelprisen i kemi i 1994 blev tildelt som en anerkendelse af fremskridtet inden for carbocation-kemi.

Imidlertid, den iboende ustabilitet af carbocation bliver ofte en stor flaskehals i syntetisk kemi. Carbocationerne er kortvarige mellemprodukter i de fleste reaktioner, og mens deres levetid kan variere afhængigt af typen af ​​reaktion, det er normalt inden for en skala på nogle få nanosekunder, som er milliardtedele af et sekund, eller kortere. Derfor, det er ekstremt udfordrende at kontrollere dens reaktivitet eller udføre spektroskopisk observation. Af disse grunde, den katalytiske tilgængelighed af den carbocation-medierede reaktion er stort set blevet begrænset, og det er også svært at undertrykke den uønskede dannelse af andre biprodukter.

For at løse dette problem, et team af forskere ledet af prof. Chang Sukbok ved Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalizations inden for Institute for Basic Science (IBS, Sydkorea) har udviklet en ny katalysator, der er i stand til at få adgang til forbigående carbocation-mellemprodukter for at opnå regiokontrolleret elimineringsreaktion. Ved at bruge denne nye katalysator, det er lykkedes dem at producere to typer ringformede molekyler kaldet γ- og β-lactamer, som er meget eftertragtede inden for syntetiske, økologisk, og farmaceutisk kemi.

Traditionelle katalysatorer er for det meste begrænset til at generere carbocation-mellemprodukterne og påvirker ikke reaktionens regioselektivitet. Derfor, det er ofte nødvendigt at tilføje dyre elimineringsveje for at fjerne uønskede produkter. IBS-forskere udfordrede dette problem ved at udvikle et mangefacetteret katalytisk system. I 2018, de udviklede uafhængigt en ny iridiumkatalysator, der omdanner kulbrinter til alsidige γ-lactamer, en teknologisk bedrift, der blev offentliggjort i Videnskab . Denne katalysator blev yderligere genbrugt til direkte at engagere sig i både generering og selektiv omdannelse af carbocation-mellemprodukter. Nøglen til succes er, at den tilpassede katalysator midlertidigt genererer Ir-nitrenoid-arter, hvis elektrofilicitet er høj nok til at få adgang til carbocation-arter og indsætte bindinger i carbon-carbon dobbeltbindinger.

I dette studie, en kvantekemi simulering brugte dioxazolon som et modelsubstrat til at analysere reaktionsmekanismen i detaljer og finde den optimale struktur af potentielle katalysatorer. Ifølge sådanne computerforudsigelser, de identificerede, at en ligand i katalysatoren kan spille en kritisk rolle for en intern base for selektivt at abstrahere en specifik proton mellem to konkurrerende steder i en carbocation. Gennem yderligere optimering, de skræddersyede en ny katalysator af høj kvalitet med hidtil uset selektivitet (> 95%) for de ønskede allylamidprodukter frem for enamider.

Denne tilpassede katalysator var let anvendelig til fremstilling af γ-lactamer og en mere udfordrende proces til fremstilling af β-lactamer. γ-lactamer er blevet anerkendt som et centralt strukturelt motiv i både naturlige og syntetiske molekyler, som omfatter en række lægemidler, der anvendes i kræftbehandling. På den anden side, β-lactam er en af ​​de vigtigste klasser af antibiotika og farmaceutiske produkter, som eksemplificeret ved penicillin G og dets derivater.

Ud over dets evne til at kontrollere regioselektiviteten, brugen af ​​den nye katalysator strækker sig yderligere ind i asymmetriske reaktioner. Katalysatoren lykkedes også med at syntetisere chirale forbindelser med fremragende enantioselektivitet på op til 98%. Enantioselektiv syntese er ekstremt vigtig i den farmaceutiske industri, da det samme molekyle med forskellig chiralitet kan have helt forskellig biologisk aktivitet. For eksempel, (R)-enantiomer af thalidomid giver terapeutiske virkninger, mens dens (S)-enantiomer forårsager fødselsdefekter. Da separationsprocessen er dyr, mange lægemidler sælges som racemiske blandinger. Derfor, det forventes, at denne teknologi vil finde udbredte anvendelser inden for farmaceutisk kemi til at syntetisere en bred klasse af kliniske lægemidler og samtidig minimere deres bivirkninger.

Professor Chang sagde, "Undersøgelsen blev initieret af Dr. HONG Seung Youn, som kom med denne kreative idé. Han ledede også aktivt den teoretiske undersøgelse og eksperimenter i denne undersøgelse. Disse resultater har ikke kun gjort nye akademiske fremskridt, der åbnede en ny vej for adgang til midlertidig kulhydrat mellemprodukter, men vil også fremprovokere yderligere udvikling med mange spændende applikationer."

Denne forskning blev offentliggjort i Naturkatalyse den 21. december 2020.