Hvordan vitaminer, steroider og potentielle antivirale midler kan påvirke SARS-CoV-2

Der er vidnesbyrd om, at D-vitamin – og muligvis K- og A-vitamin – kan hjælpe med at bekæmpe COVID-19. En ny undersøgelse fra University of Bristol offentliggjort i tidsskriftet for German Chemical Society Angewandte Chemie har vist, hvordan de – og andre antivirale lægemidler – kan virke. Forskningen tyder på, at disse kosttilskud og forbindelser kan binde sig til det virale spikeprotein og dermed reducere SARS-CoV-2-smitteevnen. I modsætning, kolesterol kan øge smitteevnen, hvilket kunne forklare, hvorfor det at have højt kolesterol betragtes som en risikofaktor for alvorlig sygdom.

For nylig, Bristol-forskere viste, at linolsyre binder sig til et specifikt sted i det virale spikeprotein, og at ved at gøre det, det låser piggen i en lukket, mindre smitsom form. Nu, et forskerhold har brugt beregningsmetoder til at søge efter andre forbindelser, der kan have samme effekt, som potentielle behandlinger. De håber at forhindre humane celler i at blive inficeret ved at forhindre det virale spikeprotein i at åbne nok til at interagere med et humant protein (ACE2). Nye antivirale lægemidler kan tage år at designe, udvikle og teste, så forskerne kiggede gennem et bibliotek af godkendte lægemidler og vitaminer for at identificere dem, der kunne binde sig til denne nyligt opdagede 'drugable lomme' inde i SARS-CoV-2-spidsproteinet.

Holdet undersøgte først virkningerne af linolsyre på spidsen, ved hjælp af beregningssimuleringer for at vise, at det stabiliserer den lukkede form. Yderligere simuleringer viste, at dexamethason - som er en effektiv behandling af COVID-19 - også kan binde til dette sted og hjælpe med at reducere viral infektivitet ud over dets virkninger på det menneskelige immunsystem.

Holdet gennemførte derefter simuleringer for at se, hvilke andre forbindelser der binder til fedtsyrestedet. Dette identificerede nogle lægemidler, der ved eksperimenter har vist sig at være aktive mod virussen, tyder på, at dette kan være en mekanisme, hvorved de forhindrer viral replikation, såsom, ved at låse pigstrukturen på samme måde som linolsyre.

Resultaterne antydede flere lægemiddelkandidater blandt tilgængelige lægemidler og kostkomponenter, herunder nogle, der har vist sig at bremse SARS-CoV-2-reproduktionen i laboratoriet. Disse har potentiale til at binde sig til SARS-CoV-2-spidsproteinet og kan hjælpe med at forhindre celleindtrængning.

Simuleringerne forudsagde også, at de fedtopløselige D-vitaminer, K og A binder til spidsen på samme måde, hvilket gør spidsen mindre i stand til at inficere celler.

Dr. Deborah Shoemark, Senior Research Associate (Biomolecular Modelling) i School of Biochemistry, hvem modellerede spidsen, forklaret:"Vores resultater hjælper med at forklare, hvordan nogle vitaminer kan spille en mere direkte rolle i bekæmpelsen af ​​COVID end deres konventionelle støtte til det menneskelige immunsystem.

"Fedme er en væsentlig risikofaktor for svær COVID. D-vitamin er fedtopløseligt og har tendens til at ophobes i fedtvæv. Dette kan sænke mængden af ​​D-vitamin, der er tilgængeligt for overvægtige personer. Lande, hvor nogle af disse vitaminmangler er mere almindelige, har også led hårdt under pandemien. Vores forskning tyder på, at nogle essentielle vitaminer og fedtsyrer, herunder linolsyre, kan bidrage til at hæmme spike/ACE2-interaktionen. Mangel på nogen af ​​dem kan gøre det lettere for virussen at inficere."

Eksisterende høje kolesterolniveauer er blevet forbundet med øget risiko for svær COVID-19. Rapporter om, at SARS-CoV-2-spidsproteinet binder kolesterol, fik holdet til at undersøge, om det kunne binde på fedtsyrebindingsstedet. Deres simuleringer indikerer, at det kunne binde, men at det kan have en destabiliserende effekt på piggens låste konformation, og favoriserer det åbne, mere smitsom kropsbygning.

Dr. Shoemark fortsatte:"Vi ved, at brugen af ​​kolesterolsænkende statiner reducerer risikoen for at udvikle alvorlig COVID og forkorter restitutionstiden i mindre alvorlige tilfælde. Om kolesterol destabiliserer de "godartede", lukket konformation eller ej, vores resultater tyder på, at ved direkte at interagere med spidsen, virussen kunne binde kolesterol for at opnå de lokale koncentrationer, der kræves for at lette indtrængen af ​​celler, og dette kan også forklare det observerede tab af cirkulerende kolesterol efter infektion."

Professor Adrian Mulholland, fra Bristol's School of Chemistry, tilføjet:"Vores simuleringer viser, hvordan nogle molekyler, der binder på linolsyrestedet, påvirker spidsens dynamik og låser det lukket. De viser også, at lægemidler og vitaminer, der er aktive mod virussen, kan virke på samme måde. Målretning af dette sted kan være en vej til nye antivirale lægemidler. Et næste skridt ville være at se på virkningerne af kosttilskud og teste viral replikation i celler."

Alison Derbenwick Miller, Vicepræsident, Oracle for forskning, sagde:"Det er utrolig spændende, at forskere får ny indsigt i, hvordan SARS-CoV-2 interagerer med menneskelige celler, som i sidste ende vil føre til nye måder at bekæmpe COVID-19 på. Vi er glade for, at Oracles højtydende cloud-infrastruktur er med til at fremme denne form for verdensforandrende forskning. At vokse et globalt forbundet fællesskab af cloud-drevne forskere er præcis, hvad Oracle for Research er designet til at gøre."