Neutroner undersøger molekylær adfærd hos foreslåede COVID-19 lægemiddelkandidater

Mens det videnskabelige samfund fortsætter med at forske i den nye coronavirus, eksperter udvikler nye lægemidler og genbruger eksisterende i håb om at identificere lovende kandidater til behandling af symptomer på COVID-19.

Forskere kan analysere lægemiddelmolekylers molekylære dynamik for bedre at forstå deres interaktioner med målproteiner i humane celler og deres potentiale til at behandle visse sygdomme. Mange undersøgelser undersøger lægemiddelmolekyler i deres tørre, pulverform, men mindre er kendt om, hvordan sådanne molekyler opfører sig i et hydreret miljø, som er karakteristisk for menneskelige celler.

Brug af neutroneksperimenter og computersimuleringer, et team af forskere fra Department of Energy's (DOE) Oak Ridge National Laboratory (ORNL) dykkede ned i, hvordan nogle af disse lægemidler opfører sig på molekylær skala, når de udsættes for vand. Forskerne udførte denne forskning ved hjælp af neutronspredningsinstrumenter ved ORNL Spallation Neutron Source (SNS).

De fandt ud af, at visse dele af molekylerne var i stand til at bevæge sig lettere, når de først blev hydreret. Denne faktor kan påvirke, hvor effektivt et lægemiddel antager former forbundet med forskellige biologiske funktioner, såsom binding til et målprotein og inhibering af viral aktivitet. Resultaterne af dette projekt, nu udgivet i ACS Omega og Journal of Physical Chemistry Letters , kunne hjælpe eksperter med at forstå de mekanismer, hvormed lægemiddelmolekyler har potentialet til at afbøde virkningen af ​​virusinfektion.

"Den menneskelige krop er cirka 60 procent vand. Når stoffer er i vores kroppe og interagerer med vandmolekyler, de vil ikke bevæge sig det samme, som når de er i en krystallinsk tilstand, " sagde Matthew Stone, en ORNL instrument videnskabsmand involveret i undersøgelsen. "At have en grundlæggende forståelse af, hvordan stofferne kan virke i menneskekroppe, kan hjælpe videnskabsmænd med at bestemme, hvilke molekyler der er effektive mod virussen."

Undersøgelsen analyserede tre molekyler:remdesivir, et antiviralt lægemiddel udviklet til at behandle ebolavirussygdommen; dexamethason, et steroid, der almindeligvis anvendes til autoimmune og betændelsestilstande; og hydroxychloroquin, et immunsuppressivt lægemiddel skabt til at forebygge og behandle malaria. Holdets tidlige arbejde fokuserede på hydroxychloroquin, da det blev undersøgt som en COVID-19-behandling, men da nye kandidater blev identificeret af det medicinske samfund, projektet gik over til at studere remdesivir og dexamethason.

Holdet undersøgte specifikt lægemiddelmolekylernes methylgrupper, som er funktionelle grupper bestående af et centralt carbonatom og tre forgrenede hydrogenatomer. Methylgrupper er ofte inkluderet i lægemiddelmolekyler, fordi de kan forbedre lægemidlets styrke betydeligt, et fænomen kendt som den magiske methyleffekt. Nogle forskere mener, at denne forbedring opstår, fordi methylgrupper kan påvirke, hvordan lægemidler binder sig til målproteiner, opløses i væsker, og nedbrydes af enzymer.

Ved at bruge BASIS, VISION, SEQUOIA, og CNCS spektrometre på SNS, forskerne målte methylgruppedynamik i tørre og forskelligt hydrerede lægemiddelprøver. Hvert instrument giver et unikt overblik over, hvordan molekyler vibrerer eller ændrer form, og hvor meget energi disse bevægelser kræver. Kombinationen af ​​disse forskellige datasæt gjorde det muligt for holdet at opbygge et omfattende billede af, hvordan disse lægemiddelmolekyler opfører sig.

"Ved brug af spektroskopi, vi kan se på, hvordan atomer bevæger sig i et materiale. Med denne teknik, vi forsøger at hjælpe med at opbygge et bibliotek over, hvordan disse lægemiddelmolekyler virker på atomskalaen, " sagde ORNL instrument videnskabsmand og studie medforfatter Timmy Ramirez-Cuesta.

Neutroner er unikt egnede til denne forskning, fordi de interagerer stærkt med lette elementer som brint, som er rigeligt af lægemiddelmolekyler, og deres energiniveauer kan ligne energierne fra bevægelige atomer. Ligheden gør det muligt for neutroner at detektere energien forbundet med subtile atomare vibrationer og rotationer med en høj grad af nøjagtighed. "SNS er ekstremt nyttigt, fordi anlæggets instrumenter har unikke specialiseringer, der dækker forskellige energiområder, " sagde Stone.

Forskerne stolede derefter på computermodellering for at forbinde visse molekylære bevægelser til specifikke energitoppe i deres data, som at identificere forskellige musikinstrumenter, når du lytter til en sang.

"Når du måler energiniveauerne af molekylære bevægelser, i første omgang ved du ikke præcis, hvilke specifikke bevægelser der forårsager energitoppe. Imidlertid, vi kan simulere molekylære bevægelser i en model og beregne den energi, der kræves for at visse bevægelser kan ske, " sagde Yongqiang Cheng, en ORNL instrument videnskabsmand involveret i denne forskning. "Ved at justere simulerede energitoppe med målte energitoppe, du kan bedre forstå, hvordan et molekyle bevæger sig."

Resultaterne viste, at udsættelse af stofferne for vand får molekylerne til at blive mere uordnede, ligner hvordan en sukkerbit begynder at opløses, når den er våd. Forskerne fandt ud af, at når lægemiddelmolekylerne blev mere uordnede som følge af hydrering, methylgrupperne krævede betydeligt mindre energi for at rotere.

"Introduktion af lægemiddelprøverne til vand forårsagede ofte, at materialet blev mere uordnet i vores undersøgelse, og i denne uordnede tilstand, methylgrupperne kunne bevæge sig lettere mellem konfigurationer, " sagde ORNL instrument videnskabsmand Alexander Kolesnikov og studie medforfatter.

Resultaterne tyder på, at analyse af lægemiddelkandidater i en hydreringsinduceret forstyrret tilstand kunne give mere indsigt i lægemiddelmolekylers dynamik i menneskekroppe.

"Mange forskere studerer den krystallinske struktur af forskellige lægemidler for bedre at forstå, hvordan de fungerer, men vi fandt, i virkeligheden, disse molekyler kan opføre sig helt anderledes, " sagde Eugene Mamontov, en ORNL instrument videnskabsmand og tilsvarende forfatter til de publicerede undersøgelser.

Selvfølgelig, methylgruppen er kun en del af disse lægemiddelmolekyler, og mere forskning er nødvendig for bedre at forstå, hvordan disse lægemidler kan virke i menneskelige celler. Derudover for at få yderligere indsigt i disse lægemidlers styrke, forskere skal også undersøge, hvordan deres molekylære bevægelser ændrer sig, når de interagerer med målproteiner.

Forskerholdets næste skridt inkluderer at undersøge andre terapeutiske kandidater, der har vist potentiale som COVID-19-behandlinger.

"Dette er et projekt i konstant udvikling, men vores overordnede mål er at bruge den stærke spektroskopiekspertise hos ORNL til at hjælpe forskere med at lære mere om disse lægemiddelmolekyler og komme et skridt tættere på at finde effektive løsninger til behandling af denne sygdom, " sagde Cheng.