Ny metode til asymmetrisk N, N-acetalsyntese lover fremskridt inden for lægemiddeludvikling

Mange af vores lægemidler og andre bioaktive lægemidler er baseret på kemiske strukturer kaldet enantiomerer - molekyler, der er spejlbilleder af hinanden og ikke kan overlejres. Bemærkelsesværdige blandt dem er chiral N, N-acetaler indeholdt i vanddrivende medicin som bendroflumethiazid og thiabutazid, bruges til at behandle forhøjet blodtryk og ødem. Fordi en enantiomer og dens spejlbilledeversion ofte har forskellige biologiske aktiviteter, hvor kun én af dem har farmakologisk nytte, en enantioselektiv eller asymmetrisk syntese, der giver den ønskede enantiomer i større mængder, er yderst ønskelig.

I tilfælde af N, N-acetaler, adskillige undersøgelser har vist deres enantioselektive fremstilling fra aldehyder, aldiminer, eller enaminer. Imidlertid, i alle disse tilfælde, deres reaktionspartner har været begrænset til aldehyd eller iminer. Mens ketoner er blevet anvendt, med tilfælde af vellykket enantioselektiv N, N-acetal syntese, deres anvendelse – generelt – anses ikke for at være effektiv.

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Avanceret syntese og katalyse , forskere fra Nagoya Institute of Technology (NITech) og Osaka University i Japan udforskede denne situation med en enantioselektiv syntese af chiral N, N-acetaler fra α-dicarbonylforbindelser - forbindelser med to carbonyl (keton) grupper på α-carbon - i nærværelse af chirale imidazolin phosphorsyre katalysatorer, og opnåede udbytter så høje som 99% med en maksimal enantiopenhed på 96%.

"Vores undersøgelse præsenterer den første stærkt stereoselektive dannelse af chiral N, N-acetaler fra α-ketoestere ved hjælp af en original katalysator, der også kan bruges til andre stereoselektive syntetiske reaktioner, " siger Prof. Shuichi Nakamura fra NITech, der ledede undersøgelsen.

Forskerne begyndte med at undersøge reaktionen af ​​2-aminobenzamid med forskellige α-ketoestere i nærværelse af forskellige katalysatorer. α-ketoesterne adskilte sig fra hinanden i arten af ​​den funktionelle gruppe knyttet til α-carbonet, mens de valgte katalysatorer var bis(imidazolin)-phosphorsyre med forskellige substituenter knyttet til nitrogenet i imidazolinringen, mono-imidazolin-phosphorsyre, og to kommercielle chirale phosphorsyrer. Blandt disse forskellige kombinationer, forskere fandt det bedste udbytte (99%) og enantiopurity (92%) i tilfælde af α-ketoester med benzhydrylgruppe og en bis (imidazolin) -fosforsyrekatalysator med 1-naphthalenesulfonylgruppe.

Forskere undersøgte derefter reaktionen af ​​forskellige aminobenzamider (bærer enten en elektron-donerende methylgruppe eller elektron-tilbagetrækning af fluor, chlor, og bromgrupper) med forskellige a-ketoestere (indeholdende den samme benzhydrylgruppe, men forskellige funktionelle grupper i stedet for en tidligere phenylgruppe), der holder den samme bis(imidazolin)-phosphorsyrekatalysator med 1-naphthalensulfonylgruppe. Alle kombinationerne viste godt udbytte (77-95%) sammen med høj enantioselektivitet (82-96%).

Ud over, holdet så på den enantioselektive syntese af N, N-acetaler via reaktionen af ​​N-benzylisatin (et cyklisk a-ketoamid), benzil (en acyklisk diketon), og benzaldehyd med 2-aminobenzamid for den samme katalysator. Alle tre reaktioner gav produkter med høj enantiopenhed (91-93%).

Holdet foreslog også en mulig mekanisme for N, N-acetaldannelsesreaktion svarende til det bedste udbytte (99 %), involverer et ketimin-mellemprodukt med en amidgruppe, der hjælper med at undgå sterisk frastødning mellem phenylgruppen på imidazolin, muliggør dannelse af en (R) -isomer med høj enantiopurity.

Mens mekanismen stadig er spekulativ og kræver yderligere undersøgelse, videnskabsmænd er begejstrede for de potentielle implikationer af de eksperimentelle resultater. "Vores nye metode vil muliggøre syntesen af ​​kandidatfarmaceutiske lægemidler, som i øjeblikket er svære at syntetisere, og kan endda potentielt være med til at skabe og give mennesker ny og bedre medicin i fremtiden, " slutter Prof. Nakamura.

Nu, det er nogle lovende konsekvenser at se frem til!