Ny metode retter sig mod sygdomsfremkaldende proteiner til destruktion

Forskere ved University of Wisconsin-Madison har udviklet en måde at bruge en celles eget genbrugsmaskineri til at ødelægge sygdomsfremkaldende proteiner, en teknologi, der kunne producere helt nye slags lægemidler.

Nogle kræftformer, for eksempel, er forbundet med unormale proteiner eller et overskud af normalt harmløse proteiner. Ved at fjerne dem, forskere mener, at de kan behandle den underliggende årsag til sygdom og genoprette en sund balance i cellerne.

Den nye teknik bygger på en tidligere strategi fra forskere og medicinalfirmaer for at fjerne proteiner, der findes inde i en celle, og udvider dette system til at omfatte proteiner uden for eller på overfladen af ​​leverceller.

"I fortiden, at udvikle et nyt lægemiddel, vi havde ofte brug for at finde et molekyle, der bandt til proteinet af interesse og også ændrede proteinets funktion. Men der er mange potentielle proteiner forbundet med sygdomme, hvis funktion du ikke let kan blokere, " siger Weiping Tang, en professor i farmaci og kemi ved University of Wisconsin-Madison, der ledede den nye forskning. "Med den målrettede proteinnedbrydningsstrategi, vi kan gå efter mange af disse proteiner."

Tang, med kolleger i UW-Madison School of Pharmacy, demonstreret den nye metode i proof-of-concept eksperimenter på laboratoriedyrkede leverceller. De var i stand til at neutralisere flere ekstracellulære proteiner, inklusive EGFR, et kræftassocieret protein. Forskerne offentliggjorde deres resultater 4. marts i tidsskriftet ACS Central Science .

Teknologien fungerer meget som en bys affaldsindsamlingssystem. Antistoffer vedhæfter tags til destruktion til specifikke proteiner, markerer dem som uønskede. Et shuttleprotein på levercellen, fungerer som en slags skraldebil, genkender disse markører, opsluger proteinet, og transporterer det til det protein-fordøjende rum i cellen, som nedbryder proteinet til genanvendelige dele.

Mange forskere gennem de seneste år, inklusive Tang-gruppen, har udviklet værktøjer til selektivt at målrette til ødelæggelse af visse cellulære proteiner, der findes på indersiden af ​​celler, navngivne PROTAC'er. Flere PROTAC-baserede lægemidler er nu i kliniske forsøg til behandling af flere kræftformer.

Tang-laboratoriet udvider nu omfanget af mål til yderligere proteiner fundet uden for eller på overfladen af ​​levercellen. De har vendt sig til lysosomet, et rum i cellen, der fordøjer og ødelægger alle slags materialer, herunder hvad cellen opsluger udefra. Da leveren er det primære organ, der nedbryder proteiner i kroppen, det er et ideelt væv til selektivt at nedbryde uønskede proteiner.

For at få adgang til lysosomet, forskerne stolede på en lysosom-shuttle ved navn ASGPR. Rumfærgen findes primært på overfladen af ​​leverceller. Det genkender visse sukkerarter på proteiner og leverer proteinerne til lysosomet til fordøjelse.

For at hjælpe med at tilskynde ASGPR til at genkende og hjælpe med at ødelægge sygdomsfremkaldende proteiner, forskere i tidligere undersøgelser erfarede, at de kunne knytte tre specifikke sukkerarter til proteinerne. Men først skulle de finde ud af, hvordan de skulle forholde sig til at binde dem til de proteiner, de ville fjerne.

Tangs gruppe fokuserede på antistoffer, som er ideelle kandidater, da de genkender og binder sig til specifikke proteiner. Holdet knyttet det sukkerholdige tag, der ville aktivere ASGPR, til et antistof, der ville spore de specifikke proteiner, de håbede at ødelægge. På denne måde forskerne kunne transportere proteinet til lysosomet af leverceller med dette meget målrettede affaldsopsamlingssystem.

De testede deres teknologi mod flere proteiner, inklusive EGFR, hvilke tumorer producerer i overskud. Ved at fastgøre det sukkerholdige tag til et EGFR-antistof, forskerne var i stand til at udtømme en betydelig mængde af det protein, der ellers ophobes uden for kræftleverceller dyrket i laboratoriet.

Tangs laboratorium arbejder nu på at forfine ASGPR-metoden ved at gøre den mere effektiv, og at udvide strategien til at ødelægge proteiner på overfladen af ​​andre typer celler. De er også interesserede i at samarbejde med andre forskere for at hjælpe dem med at teste fjernelsen af ​​en bredere vifte af sygdomsassocierede proteiner.

"Jeg tror på, at der er en stor fremtid foran os, men vi er nødt til at investere vores ressourcer og tid for at undersøge proteinnedbrydningsstrategien yderligere, " siger Tang.