Elektriske ledningsegenskaber for DNA forbundet med kræft

En af de største hjælpere i vores krops igangværende bestræbelser på at forhindre DNA -mutationer - mutationer, der kan føre til kræft - er faktisk ret små. Elektroner, det viser sig, kan signalere proteiner, der reparerer DNA, til at reparere DNA -skader. Mere specifikt, elektroners bevægelse gennem DNA, rejser mellem reparationsproteiner bundet til den dobbelte helix, hjælper vores celler med at scanne efter fejl, der regelmæssigt opstår i vores DNA.

Kendt som DNA -ladningstransport, denne biokemiske proces blev først opdaget i begyndelsen af ​​1990'erne af Caltechs Jacqueline Barton, John G. Kirkwood og Arthur A. Noyes professor i kemi, gennem kemiske forsøg med syntetisk DNA. Hendes forskergruppe fandt derefter bevis for, at denne ladningstransportkemi kan udnyttes af bakterielle DNA -reparationsproteiner. Nu, en ny undersøgelse viser, at DNA -ladningstransport også fungerer i menneskelige versioner af DNA -reparationsproteiner - og at afbrydelser af denne proces kan være forbundet med kræft.

"Vi har fundet ud af, at en mutation til et DNA -reparationsprotein forbundet med kræft kan forstyrre elektrontransport gennem DNA, "siger Barton, som også er Norman Davidson Leadership Chair for Division of Chemistry and Chemical Engineering. Hun er medforfatter til en ny Naturkemi juni om arbejdet, der vises online 18. juni. "Arbejdet giver en strategi til at tænke på, hvordan man muligvis kan stabilisere disse reparationsproteiner og genoprette deres evne til at udføre langdistancesignalering gennem DNA, så reparationsproteinerne kan finde og reparere mutationerne i DNA, før de fører til kræft, «siger hun.

Caltech -forskerne begyndte at undersøge forbindelser mellem DNA -ladningstransport og kræft, efter at deres kolleger ved University of Southern California (USC) Norris Comprehensive Cancer Center kontaktede dem om en usædvanlig mutation i et DNA -reparationsprotein kaldet MUTYH, der var blevet identificeret fra en familie af kræftpatienter. USC- og Caltech -forskerne gik sammen med forskere ved University of Michigan, og lærte i sidste ende, at mutationen, kaldet C306W, påvirkede en del af DNA -reparationsproteinet, der normalt hjælper med at holde en klynge af jern- og svovlatomer på plads inde i proteinet.

Mens andre mutationer i MUTYH -reparationsproteinet tidligere har været forbundet med kræft, dette var første gang mutationen var forbundet med jern-svovlklyngen i proteinet. Hvorfor er det vigtigt? Disse jern-svovlklynger er kernen i, hvordan reparationsproteinerne udfører DNA-ladningstransportkemi.

DNA -ladningstransport bruges til at reparere DNA på følgende måde:Forskellige DNA -reparationsproteiner binder til dobbelthelixen forskellige steder. Elektroner sendes derefter ned ad DNA fra et protein til et andet, som om den dobbelte spiral virkede som en elektrisk ledning. Hvis DNA'et er intakt, uden skader, elektronen går igennem og når det næste reparationsprotein, signalerer det til at droppe DNA -strengen. Hvis der er skader undervejs, imidlertid, elektronen når ikke det næste DNA -reparationsprotein. Reparationsproteinet forbliver bundet til DNA'et og fortsætter med at tomme mod skaden. Det er som en elektriker, der finder et brud på linjen.

"Disse DNA -reparationsproteiner kan glide langs DNA'et, scanning efter mutationer, "siger Phillip Bartels, en postdoktor i kemi og en af ​​tre hovedforfattere til det nye studie. "DNA -skade bryder ledningen, 'forhindrer elektronen i at nå det næste protein. "

Jern-svovlklyngerne i DNA-reparationsproteinerne er kilden til elektronerne. Når proteinerne får en elektron via denne klynge, deres affinitet til DNA falder, og de falder af DNA'et. Når proteinerne mister en elektron, deres affinitet til DNA stiger. Processen med at miste og få elektroner er kendt som redox -kemi.

"Denne reversible redox -kemi fungerer som en tænd- og slukkontakt for at kontrollere binding af proteiner til DNA, "siger kandidatstuderende Elizabeth (Liz) O'Brien, der ledede en beslægtet undersøgelse, der viste, at DNA -ladningstransport er i arbejde med DNA -replikation.

I den nye undersøgelse, forskerne udførte en række elektrokemiske forsøg, der viste, at C306W-mutationen i reparationsproteinet MUTYH får jern-svovlklyngen til at blive nedbrudt, når den udsættes for ilt. Når de blev forringet, MUTYH -reparationsproteinet kan ikke gøre sit arbejde.

I fremtiden, denne form for forskning kan føre til nyttig diagnostik for kræftpatienter eller endda personlig medicin. "Dette er kun toppen af ​​isbjerget, "siger Bartels." Der kan være andre mutationer hos kræftpatienter udover C306W, der på samme måde forstyrrer denne ladningstransportproces. "