Ingrediens i indisk lang peber viser løfte mod hjernekræft i dyremodeller

Piperlongumine, en kemisk forbindelse fundet i den indiske lange peberplante (Piper longum), er kendt for at dræbe kræftceller i mange tumortyper, herunder hjernetumorer. Nu har et internationalt hold inklusive forskere fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania belyst en måde, hvorpå piperlongumine virker i dyremodeller - og har bekræftet dens stærke aktivitet mod glioblastom, en af ​​de mindst behandlelige typer af hjernekræft.

Forskerne, hvis resultater blev offentliggjort i denne måned ACS Central Science , viste i detaljer, hvordan piperlongumin binder til - og hindrer aktiviteten af ​​- et protein kaldet TRPV2, som er overudtrykt i glioblastom på en måde, der ser ud til at drive cancerprogression. Forskerne fandt ud af, at piperlonguminbehandling radikalt formindskede glioblastom-tumorer og forlængede levetiden i to musemodeller af denne cancer, og også selektivt ødelagt glioblastomceller taget fra humane patienter.

"Denne undersøgelse giver os et meget klarere billede af, hvordan piperlongumin virker mod glioblastom, og sætter os i princippet i stand til at udvikle behandlinger, der kan være endnu mere potente, " sagde undersøgelsens co-senior forfatter Vera Moiseenkova-Bell, Ph.D., en lektor i farmakologi og fakultetsdirektør for Electron Microscopy Resource Laboratory og Beckman Center for Cryo Electron Microscopy ved Penn Medicine.

Undersøgelsen var et samarbejde ledet af laboratoriet af co-senior forfatter Gonçalo J. L. Bernardes, DPhil, fra Institut for Molekylær Medicin, University of Lissabon og University of Cambridge.

"Vi er begejstrede for udsigten til at bringe vores resultater fra bænk til seng for at få en reel indvirkning på helbredet for mennesker, der lider af denne forfærdelige sygdom, " sagde Bernardes.

Projektet startede som en bred undersøgelse af, hvordan piperlongumine udøver en anticancer-effekt. Bernardes og kolleger brugte en avanceret maskinlæringsstrategi til at bestemme, at forbindelsen sandsynligvis interagerer med en familie af proteiner kaldet TRP-ionkanaler.

Ionkanaler er små molekylære rør, der typisk sidder i cellemembraner og tillader indgående eller udgående strømme af ladede molekyler (ioner), såsom calcium, kalium, og natrium. Kanalerne er normalt følsomme over for en eller anden stimulus - en klasse af kemikalier, mekanisk kraft, eller temperatur, for eksempel – som åbner eller lukker kanalerne, effektivt regulere ionstrømmen. Indledende eksperimenter af Bernardes og kolleger afslørede, at piperlongumin virker som en hæmmer - en kanal tættere på - af en type TRP-ionkanal kaldet TRPV2, som findes i mange celletyper, men har funktioner, der ikke er godt forstået.

Forskerne henvendte sig derefter til Moiseenkova-Bell, hvis laboratorium er specialiseret i kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) og har stor erfaring med at bruge denne teknologi til at bestemme de højopløselige strukturelle detaljer i TRP-ionkanaler. Hun og hendes team var i stand til at vise præcis, hvor piperlongumine binder til TRPV2 for at hæmme dets aktivitet.

Bernardes og kolleger, i et andet sæt eksperimenter, undersøgte en bred vifte af kræftformer og konstaterede, at glioblastoma multiforme, den mest almindelige form for hjernekræft og en, der er notorisk svær at behandle, overudtrykker TRPV2 og er meget følsom over for dets tab. I øvrigt, de koblede højere niveauer af TRPV2 til større aggressivitet i tumoren og dårligere prognose for patienten.

Hjernekræft som glioblastom er svære at behandle med almindelige lægemidler, delvist fordi lægemiddelmolekyler normalt ikke let krydser fra blodbanen ind i hjernen. Holdet udtænkte derfor et stillads af hydrogel-typen, der kunne fyldes med piperlongumin og implanteres. De viste i to forskellige glioblastommusemodeller, at deres piperlonguminfyldte stillads, som frigiver piperlongumin i området af en tumor i omkring otte dage ad gangen, ødelagde glioblastomerne næsten fuldstændigt og forlængede i høj grad museoverlevelsen ud over ubehandlede mus. Forskerne opnåede lignende resultater mod glioblastomceller fra humane patienter.

Bernardes og kolleger arbejder nu på at udvikle deres tilgang i yderligere prækliniske undersøgelser, med håbet om en dag at teste det i kliniske forsøg med glioblastompatienter. Ud over, Moiseenkova-Bells strukturelle fund vil gøre det muligt for forskerne at eksperimentere med piperlongumin og modificerede versioner af det for at udvikle en endnu stærkere og mere selektiv inhibitor af TRPV2.

Moiseenkova-Bell og hendes laboratorium undersøger også molekylære mekanismer af TRPV2 gating og mere generelt, hvad TRPV2 gør i den menneskelige krop.