Ny teknik til at automatisere produktionen af ​​farmaceutiske forbindelser

Opdagelsen og udviklingen af ​​nye små molekyle forbindelser til terapeutisk brug involverer en enorm investering af tid, indsats og ressourcer. Giver et nyt spin til konventionel kemisk syntese, et team af forskere fra National University of Singapore (NUS) har udviklet en måde at automatisere produktionen af ​​små molekyler egnet til farmaceutisk brug. Metoden kan potentielt bruges til molekyler, der typisk produceres via manuelle processer, derved reducere den krævede arbejdskraft.

Forskerholdet, der opnåede dette teknologiske gennembrud, blev ledet af adjunkt Wu Jie fra NUS Institut for Kemi samt lektor Saif A. Khan fra NUS Department of Chemical and Biomolecular Engineering.

Demonstrer den nye teknik på prexersatib, et farmaceutisk molekyle, der bruges i kræftbehandling, NUS-teamet opnåede en fuldautomatisk seks-trins syntese med 65 procent isoleret udbytte inden for 32 timer. Ud over, deres teknik producerede også med succes 23 prexasertib-derivater på en automatiseret måde, betegner metodens potentiale for lægemiddelopdagelse og -design.

Fundene, som først blev offentliggjort i tidsskriftet Naturkemi den 19. april 2021, potentielt kan anvendes til produktion af en bred vifte af farmaceutiske molekyler.

Forenkling af produktionen af ​​farmaceutiske forbindelser

Nylige fremskridt inden for ende-til-ende kontinuerlig-flow syntese udvider hurtigt mulighederne for automatiserede synteser af små molekyle farmaceutiske forbindelser i flow reaktorer. Der er veldefinerede fremstillingsmetoder for molekyler såsom peptider og oligonukleotider, som har gentagne funktionelle enheder. Imidlertid, det er udfordrende at udføre flertrins kontinuerlig flow-syntese af aktive farmaceutiske ingredienser på grund af problemer som opløsningsmiddel- og reagensinkompatibilitet.

Den nye automatiserede teknik udviklet af NUS -forskerholdet kombinerer to kemiske synteseteknikker. Disse omfatter kontinuerlig flow syntese, hvor kemiske reaktioner udføres i en sømløs proces, og solid-understøttet syntese, hvor molekyler er kemisk bundet og dyrket på et uopløseligt bæremateriale.

Deres nye teknik, kaldet fastfase syntese-flow, eller SPS-flow, gør det muligt at udvikle målmolekylet på et fast støttemateriale, når reaktionsreagenset strømmer gennem en reaktor med pakket leje. Hele processen styres af computerautomatisering. Sammenlignet med eksisterende automatiserede teknikker, SPS-flow-metoden muliggør bredere reaktionsmønstre og længere lineær ende-til-ende automatiseret syntese af farmaceutiske forbindelser.

Forskerne testede deres teknik på det kræfthæmmende molekyle prexasertib på grund af dets egnethed til at blive knyttet til fast harpiks, som blev brugt som støttemateriale. Deres eksperimenter viste et udbytte på 65 procent efter 32 timers kontinuerlig automatiseret udførelse. Dette er en forbedring fra den eksisterende metode til fremstilling af prexasertib, som anslås at tage omkring en uge, og kræver en omfattende seks-trins manuel proces og oprensningsprocedure for at producere et udbytte på op til 50 procent.

Den nye metode giver også mulighed for syntetiske modifikationer tidligt i processen, dermed muliggør større strukturel diversificering sammenlignet med traditionelle metoder, som kun tillader diversificering af et molekyles fælles kernestruktur i de sene stadier. Ved at bruge en computerbaseret kemisk opskriftsfil, holdet producerede med succes 23 afledte molekyler af prexasertib. De fremstillede derivater er molekyler med dele af molekylstrukturen, der adskiller sig lidt fra det oprindelige molekyle.

"Evnen til nemt at opnå disse derivater er afgørende under lægemiddelopdagelsen og designprocessen, da forståelsen af ​​forholdet mellem molekylestrukturer og deres aktiviteter spiller en vigtig rolle for udvælgelsen af ​​lovende kliniske kandidater, " forklarede assoc prof Khan.

At skabe nye muligheder inden for lægemiddeludvikling

NUS-teamet planlægger yderligere at fremvise deres SPS-flow tekniks alsidighed ved at udføre mere forskning, der inkorporerer topsælgende farmaceutiske molekyler.

"Vores nye teknik præsenterer en enkel og kompakt platform for on-demand automatiseret syntese af et lægemiddelmolekyle og dets derivater. Vi vurderer, at 73 procent af de 200 bedst sælgende lægemidler med små molekyler kunne fremstilles ved hjælp af denne teknik, " sagde Asst Prof Wu.

Fremtidige undersøgelser taget af holdet vil målrette udviklingen af ​​et fuldt automatiseret og bærbart system til produktion af aktive farmaceutiske ingredienser i større skala, egnet til fremstilling. Systemet vil anvende den nyudviklede teknik i blyoptimering for at fremskynde processen med opdagelse af lægemidler.