Forskere undersøger makrocykliske peptider som nye lægemiddelskabeloner

Takket være vores forståelse af molekylærbiologi, vi har gjort enorme fremskridt inden for medicin, med forskere, der kaster lys over flere sygdommes molekylære mekanismer. Imidlertid, på trods af at vide, hvordan disse sygdomme opstår og udvikler sig i celler, nogle forbliver ubehandlede på grund af de nuværende tilgængelige lægemidlers manglende evne til at nå deres mål. Et sådant eksempel på et uopnåeligt lægemiddelmål er "protein-protein-interaktioner (PPI'er)", der forekommer inde i celler. De fleste lægemidler kan ikke forstyrre PPI'er på grund af deres små størrelser, selvom de kan trænge ind i cellemembranen. På den anden side, antistofproteiner kan konstrueres til at blokere stort set enhver PPI, men kan ikke få adgang til indersiden af ​​celler. Så, er der andre alternativer til at målrette intracellulære PPI'er?

Lige nu, svaret er helt sikkert "måske." En lovende tilgang kan indebære brug af makrocykliske peptider-kæder af aminosyrer, der danner en ringlignende struktur. I særdeleshed, et peptid kaldet "Cyclosporin A" (CsA) har en ejendommelig egenskab kaldet "kamæleonitet", der hjælper det med at krydse cellemembraner. Enkelt sagt, CsA kan ændre sin molekylære konformation afhængigt af dets omgivelser, som hjælper det med at trænge igennem lipid -dobbeltlaget i cellulær membran. Mens CsA bestemt kunne bruges som skabelon til at designe membranpermeable lægemidler, det har nogle ulemper. Først, det er dyrt og kedeligt at syntetisere i store mængder på grund af en usædvanlig svampeaminosyre kaldet MeBmt. Sekund, det forårsager forskellige uønskede farmakologiske bivirkninger, såsom immunsuppression.

I betragtning af disse begrænsninger, et team af forskere ledet af professor Jiwon Seo fra Gwangju Institute of Science and Technology (GIST) i Korea vendte deres opmærksomhed mod "Cyclosporin O" (CsO), et lignende, men mindre undersøgt makrocyklisk peptid uden lignende problemer. I deres seneste undersøgelse offentliggjort i Journal of Medical Chemistry , teamet undersøgte forskellige aspekter af CsO og dets derivater og sammenlignede dem med CsA. Dette omfattede test for en optimeret syntesemetode, kernemagnetisk resonansspektroskopi karakteriseringer, molekylær dynamik simuleringer, vurderinger af cellegennemtrængelighed, og in vitro og in vivo test. "Hovedformålet med vores undersøgelse var at etablere forholdet mellem molekylær konformation og membranpermeabilitet mellem CsO og dets derivater sammenlignet med det af CsA samt at evaluere dets potentielle anvendelighed som et stillads for peptidlægemiddeldesign, "forklarer Dr. Seo. Deres papir blev gjort tilgængeligt online den 7. juni 2021 og blev offentliggjort i bind 64, nummer 12 i tidsskriftet den 24. juni 2021.

Samlet set, resultaterne af denne undersøgelse tilføjer et stykke til puslespillet om at designe cellemembranpermeable lægemidler med makrocykliske peptider, såsom CsO, spiller en potentiel hovedrolle. "Når vi etablerer en mere solid forståelse af grundlæggende struktur -ejendomsforhold, vi forestiller os, at makrocykliske peptider kan bruges til at tackle i øjeblikket 'uopnåelige' mål, fører til nye behandlinger for kræft, neurodegenerative lidelser, metaboliske sygdomme, og så videre, " konkluderer en optimistisk Dr. Seo.

Af hensyn til enhver, der beskæftiger sig med sådanne sygdomme, lad os håbe, at deres vision virkeliggøres snart.