En ny metode til installation af svovl i komplekse molekyler

En gruppe meget reaktive forbindelser kaldet persulfider har fremkaldt stor nysgerrighed blandt biokemikere, på grund af deres rolle i naturen, og hvordan de interagerer med proteiner for at ændre deres struktur og funktion, påvirker sundhed, ældning og sygdomsprocesser.

At studere persulfider og deres virkninger har vist sig at være udfordrende, imidlertid, på grund af kemikaliets ustabilitet. Så snart persulfider genereres, de ønsker at reagere med molekyler i nærheden, før de kan undersøges fuldt ud.

En ny undersøgelse fra Florida campus for Scripps Research, udgivet i Naturkommunikation 28. september kl. afslører en tidligere ukendt måde, naturen løser dette problem på og gør brug af persulfider, gennem generering af nyttige enzymer, der spiller en rolle i svovlplacering. Opdagelsen giver forskere en ny metode til at generere potentielt vigtige svovlbaserede molekyler i laboratoriet, og giver et svar på et af naturens fascinerende biologiske mysterier:Hvordan bliver svovl i første omgang integreret i komplekse molekyler?

Svovl er det femte mest almindelige element i livet, alligevel bruger naturen et relativt lille antal mekanismer til at installere den i små molekyler, siger Ben Shen, professor og formand for Scripps Research Department of Chemistry i Jupiter, Florida, og seniorforfatter af undersøgelsen.

Shen spekulerede længe over, hvordan svovlatomerne kunne blive inkorporeret i strukturen af ​​interessante forbindelser, han studerede, herunder guangnanmycin og leinamycin, i betragtning af disse begrænsede mekanismer.

Først opdaget i 1989, leinamycin er et naturligt stof, der demonstrerer antimikrobielle og anticanceregenskaber. Ved hjælp af deres voksende samling af mikrobielle stammer, Shen og hans team opdagede i 2017 snesevis af medlemmer af, hvad der egentlig er en betydelig familie af leinamycin -varianter i naturen. Leinamycins to svovl er nøglen til dets anticanceraktivitet, Shen fundet.

Den seneste anskaffelse af en af ​​verdens største samlinger af mikrobielle stammer af Scripps Research Florida tilbød Shens gruppe en ny måde at undersøge spørgsmålet, gennem målrettet søgning efter nye enzymer, naturens katalysatorer. Denne proces indebærer at dyrke større mængder af stammer af interesse, derefter minedrift - sekventering og analyse - deres genetiske materiale til tegn på enzymer.

"Vi har nu opdaget en ny mekanisme, hvormed naturen installerer to svovlatomer i et lille molekyle på samme tid, overvinde den langvarige udfordring i deres ustabilitet, "Shen siger." Dette særlige fund illustrerer, hvor kraftig vores samling af naturlige produktstammer er, og hvordan det gør os i stand til at gøre ting, der er innovative. "

Den naturlige produktsamling på Scripps Research i Florida omfatter mere end 125, 000 bakteriestammer, som blev indsamlet af forskningsgrupper verden over i årtierne efter streptomycin blev opdaget.

Bakterier fra jorden skal udvikle sig forskellige, biologisk aktive naturprodukter for at overleve i en fjendtlig og konkurrencedygtig verden. Disse naturprodukter har et enormt potentiale til at fungere som medicin eller til andre formål, hvis de kan opdages, studeret og forstået, Siger Shen.

Konstruktion af disse molekyler kræver, at bakterierne selv fungerer som kemikere, udtænke undertiden innovative processer som nye katalytiske enzymer, siger Song Meng, Ph.d., en hovedforfatter af publikationen.

"Undersøgelsen af ​​naturlige produkter giver os mulighed for at undersøge, hvordan naturen bruger enkle byggesten til at opbygge de mest komplekse strukturer, menneskeheden nogensinde har set, som giver muligheder for enzymopdagelse og potentiel indvirkning i hele området inden for organisk kemi, "Siger Meng.

Ved at lære, hvordan naturen bygger naturlige produkter, forskerne i Shens laboratorium har til formål at inspirere til fremtidig indsats på forskellige områder såsom mikrobiologi, bioteknologi, organisk kemi, og medicinsk kemi.

Undersøg medforfattere Meng og Andrew Steele, Ph.d., huskede det øjeblik, de vidste, at de ville nå deres mål.

"Vi havde arbejdet utrætteligt på at lave ustabile persulfider. De nedbrydes til ildelugtende hydrogensulfid, så første gang vi lugtede rådne æg vidste vi, at vi havde fået et gennembrud, "Siger Steele.

Kort efter, de opdagede thiocysteinlyaser, en familie af tidligere ukendte enzymer, som naturen bruger til at lave persulfider som centrale mellemprodukter til at bygge hele leinamycin -familien af ​​naturlige produkter.

Den naturlige produktkollektion har været nøglen til deres succes, tilføjer Edward Kalkreuter, Ph.d., medforfatter på papiret.

"Selvom traditionelt kun en biosyntetisk vej kunne studeres ad gangen, vores stammeindsamling giver os nu mulighed for at opdage evolutionært beslægtede familier, derved sammenligne og evaluere mange lignende veje på én gang, "tilføjer han.

Enzymerne, der muliggør persulfiddannelsen, vil sandsynligvis have en bred vifte af potentielle anvendelser i fremtiden, tilføjer de.

"Persulfider er fundet i talrige fundamentale og sygdomsrelaterede biokemiske systemer, men syntetisk kemi har kun få specialiserede metoder til rådighed til at generere dem, "Steele siger." Vi fandt ud af, at naturen har givet os en løsning til at tackle dette problem. "

Den nuværende opdagelse beriger den værktøjskasse, der er nødvendig til at konstruere svovlholdige forbindelser, og baner vejen for syntetiske biologer til at udvikle helt nye klasser af molekyler for at påvirke kemi, biologi, og medicin, de siger.

"Jeg fortæller mine elever, hvis du vil opdage noget, finde ud af hvordan naturen gør det, der kan præsentere en løsning, "Siger Shen.