Paradigmeskiftende teori fremhæver vigtigheden af ​​substratfleksibilitet i enzymatiske reaktioner

Leidenske kemikere har foreslået en ny model for enzymatiske reaktioner, hvor substratets fleksibilitet er meget vigtigere end tidligere antaget. Deres resultater er paradigmeskiftende og kan have store konsekvenser for lægemiddelforskning og enzymteknologi. Udgivelse i Angewandte Chemie .

Den nye model - kaldet substrat-induceret pasform - kan danne et nyt paradigme inden for enzymologi, feltet, der studerer enzymer og deres reaktioner. For at forstå dette, overveje de tidlige dage af dette felt. I slutningen af ​​det 19. århundrede, enzymer og de stoffer, de reagerer med - kaldet substrater - blev betragtet som en lås og en nøgle, der passede perfekt til hinanden. Senere, Der opstod beviser, der indikerede, at enzymer er fleksible og ændrer deres form for bedre at kunne rumme substrater - også kaldet induced-fit model. Hovedforfatter Fredj Ben Bdira og hans kolleger hævder nu, at fleksibiliteten af ​​substrater længe er blevet overset og er afgørende for visse enzymer, derfor deres nye model.

Et mistænkeligt enzym

Mens man studerer enzymet xylanase, det gik op for Ben Bdira, at dette enzym ikke rigtig ændrer sin konformation, selv når den udsættes for forskellige underlag. Denne observation matcher ikke den førnævnte model for induceret pasform, som siger, at enzymet ændrer sin konformation for bedre at kunne rumme substratet. Ben Bdira:"Vi bemærkede dette i den krystallinske tilstand, som normalt er mere stiv. Så vi ville vide:sker dette også i løsning, når enzymer er mere fleksible? For at studere dette, vi udviklede en ny sonde - et lille molekyle, som vi kan fæstne til overfladen af ​​enzymet." Dette gjorde det muligt for forskerne at overvåge ændringer i enzymet i opløsning, på hvert trin af den katalytiske reaktion. "Vi var meget overraskede over at se, at enzymet næsten ikke ændrede sin konformation, svarende til, hvad der sker i den krystallinske tilstand."

Bevis

En anden ting, forskerne observerede, var en forbedring af det såkaldte enzyms millisekunders tidsskala-dynamik. Ben Bdira:"Denne forbedring tilskrives ofte, at enzymet ændrer og optimerer dets konformation. fordi vi allerede viste, at xylanase forblev stiv under de forskellige stadier af den katalytiske cyklus, det måtte skyldes bindingen af ​​substratet i forskellige registre og orienteringer inden for enzymets bindingsspalte. Dette trin efterfølges af en langsom forvrængning af substratet for at tillade reaktion med enzymet. Og det er helt nyt på dette felt."

Forbedring af lægemiddeludvikling

Undersøgelsen understreger vigtigheden af ​​at studere ikke kun enzymer, men også substratdynamik for at opnå et komplet billede af enzymkatalyserede reaktioner. Selvom der er behov for yderligere forskning, resultaterne kan få store konsekvenser for lægemiddeldesign. "I dette øjeblik, lægemiddelopdagere tager ikke rigtigt hensyn til vigtigheden af ​​substratfleksibilitet, Ben Bdira siger. "Vores opdagelse kan bane vejen for udviklingen af ​​mere potente lægemidler." Området for proteinteknologi kan lige så godt drage fordel af denne nye indsigt ved at overveje substraters fleksibilitet til at skabe mere dygtige katalysatorer.

Xylanase

I dette studie, Ben Bdira kiggede på xylanase, en type beta-glycosidase, der nedbryder xylan. "Xylan er en kæde af sukkermolekyler, som kan findes i plantecellevægge. Det er hovedbestanddelen af ​​træ og det næstmest udbredte fornyelige biomassemateriale. Enzymet bruges i fødevareindustrien og i blegning af papirmasse." tidligere, under sin ph.d. forskning, kemikeren studerede også xylanase, samt andre beta-glykosidaser. Han fandt til sidst måder at ændre disse enzymer til specifikke bioteknologiske anvendelser og til at forbedre behandlingen af ​​patienter med metaboliske sygdomme som Gauchers sygdom.