Forskere skaber ikke-psykedeliske forbindelser med samme antidepressive effekt

Selvom det er ulovligt til rekreativt brug, viser psykedeliske stoffer sig meget lovende som behandlinger for svær depression og angst, såvel som alkoholafhængighed og andre tilstande. Nogle fortalere og videnskabsmænd mener, at den faktiske psykedeliske tur - hallucinationer og dybe følelsesmæssige oplevelser - er det, der fører til langvarige terapeutiske effekter. Andre videnskabsmænd spekulerer i, at hvis "turen" kunne elimineres fra sådanne stoffer, så ville kun de terapeutiske virkninger være tilbage. Forskere ved UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke og Stanford har taget et stort skridt i retning af at besvare det spørgsmål.

Udgivet i Nature , viser denne forskning i dyremodeller, at det er muligt at skabe en forbindelse, der rammer det samme nøjagtige mål, som psykedeliske stoffer rammer - 5-HT2A serotoninreceptorerne på overfladen af ​​specifikke neuroner - men som ikke forårsager de samme psykedeliske virkninger, når de gives til mus. Den nye forbindelse udløser den samme antidepressive virkning, som forskere længe har observeret hos mus behandlet med SSRI-lægemidler i løbet af de sidste to årtier, med kun to forskelle:den antidepressive virkning af den nye forbindelse var øjeblikkelig og langvarig efter blot én dosis.

"Vi var meget overraskede over, at stoffet havde nogen antidepressiv aktivitet svarende til ketamin og psilocybin, begge hurtigt virkende antidepressive psykedeliske stoffer," sagde co-senior forfatter Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Farmakologi ved UNC School of Medicine og direktør for NIMH Psychoactive Drug Screening Program. "Vi kørte dybest set et kemieksperiment for at se, om vi kunne skabe en forbindelse til at aktivere 5-HT2A. Da vi nåede det, besluttede vi at køre eksperimenter i mus."

Forbindelsen er patenteret af Yale, UNC-Chapel Hill og UCSF og licenseret til Onsero, et firma skabt til at finjustere eksperimentelle forbindelser, før de kan testes yderligere i kliniske forsøg.

"Vi ved ikke, om vi vil se de samme effekter hos mennesker," sagde Roth. "Men vi håber at finde ud af det. Det ville være en game changer at skabe en en-dosis, langtidsvirkende terapi for at hjælpe mennesker med behandlingsresistent depression og andre tilstande."

Sagen om psykedelika

Når nogen spiser en magisk svamp, binder den aktive ingrediens pscilocin - som er afledt af psilocybin - tæt til 5-HT2A serotoninreceptorerne på overfladen af ​​neuroner. Receptoren er aktiveret i lang tid, hvilket udløser en kaskade af kemiske signaler inde i celler. Disse celler kommunikerer derefter til andre celler i hele hjernen, og sender personen på en lang, mærkelig hallucinogen tur i timevis. For dem, der er behandlingsresistente, kan psykedeliske stoffer straks afhjælpe depression, og effekten varer i mange måneder.

Ketamin, der bruges medicinsk som bedøvelsesmiddel, er også blevet et redskab mod svær depression. I 2019 godkendte FDA en receptpligtig version af ketamin kaldet esketamin (Spravato), administreret gennem en næsespray. Brug af dette lægemiddel kræver tilsyn af en læge og er dyrt. Ayahuasca - en bryg, der inkluderer to psykoaktive planter - viser også antidepressive virkninger i ukontrollerede kliniske undersøgelser. Det er ulovligt i USA, ligesom en af ​​dets aktive ingredienser - N, N-Dimethyltryptamin, også kendt som DMT.

Roth sagde, at det ville være svært at opskalere disse stoffer for at hjælpe de millioner af mennesker i nød, da disse stoffer og andre mildest talt kan ændre hjernens kemi drastisk og, ligesom LSD, medføre risici. En persons oplevelse kan være rystende, på trods af at man kommer ud på den anden side og føler sig "helbredt" for depression, svær angst eller afhængighed.

En klasse af antidepressive lægemidler kaldet selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) modulerer serotoninsignalering indirekte og ikke på samme måde som psykedeliske stoffer gør. SSRI'er øger også serotoninniveauet i celler i hele kroppen, hvilket sandsynligvis er en af ​​grundene til, at disse lægemidler kan forårsage en lang række ubehagelige bivirkninger. Selvom SSRI'er fører til den øjeblikkelige stigning i serotonin i hjernen, rapporterer folk, der tager disse lægemidler, typisk ikke at føle anti-depressiva før uger senere.

"Så der sker mere end blot at hæve serotoninniveauerne for at behandle depression," sagde Roth, der brugte to årtier på at se psykiatriske patienter. "SSRI'er forårsager ændringer i hjernen, der fører til anti-depressiv handling. Vi ved ikke præcis, hvad der foregår. Men jeg kender mange mennesker, der har fået deres liv forvandlet af SSRI'er og psykoterapi."

Ideen er altså enkel:hvad nu hvis forskere kunne skabe en forbindelse, der selektivt rammer 5-HT2A-receptoren, men aktiverer den på en måde, der ændrer hjernekemien til behandling af depression, og efterlader trippy-vejen alene, mens de undgår bivirkningerne forbundet med SSRI'er .

Det fulde projekt tog syv år, begyndende da Roths laboratorium løste den komplekse kemiske struktur af serotoninreceptorer, inklusive hvordan de ser ud, når en psykedelisk forbindelse er tæt bundet til dem. Alene dette tog år.

I 2020 finansierede Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) i Department of Defense Roth og kolleger 26,9 millioner dollars til at skabe ny medicin, der effektivt og hurtigt behandler depression, angst og stofmisbrug uden større bivirkninger. Roth sikrede sig dette højrisikoprojekt med høj belønning gennem sit UNC-laboratoriums ekspertise, erfaring og samarbejde med eksperter på området, herunder med-seniorforfattere om Naturen afhandling Brian Shoichet, Ph.D., ved UC-San Francisco og andre ved Duke, Icahn School of Medicine ved Mount Sinai og Stanford.

Års samarbejdende videnskab

En ekspert i kombinatorisk kemi, Jonathan Ellman, Ph.D., Eugene Higgins-professor i kemi og professor i farmakologi ved Yale, co-førsteforfatter Danielle Confair, Ph.D., nu seniorforsker ved AstraZeneca, førte arbejdet med at udvikle en sekvens af reaktioner, der med forskellige udgangsmaterialer teoretisk kunne føre til skabelsen af ​​milliarder af nye forbindelser med lidt forskellige kemiske strukturer. Til denne undersøgelse fokuserede Ellman og Confair på kemiske reaktioner til syntese af tetrahydropyridiner eller THP'er, som forekommer i naturen og er de grundlæggende byggesten i mange forbindelser, inklusive medicin.

Derefter Shoichet og UCSF co-first forfatter Anat Levit, Ph.D. og co-senior forfatter John Irwin, Ph.D., brugte beregningssimuleringer til at finde ud af specifikke THP-baserede virtuelle forbindelser, der højst sandsynligt kun binder til 5-HT2A på specifikke måder på visse neuroner, ikke ulig hvordan psilocybin binder til disse receptorer , men bare anderledes nok til potentielt at undgå den dramatiske psykedeliske effekt.

"For os begyndte projektet som en mulighed for at udvide de nye virtuelle biblioteker med 75 millioner narrede molekyler fra Ellman-laboratoriet," sagde Shoichet. "Det var først, da vi begyndte at se den usædvanlige signalering fra de nye forbindelser og deres fantastiske permeabilitet ind i hjernen, at vi som et team begyndte at tro, at disse forbindelser kunne have interessante effekter in vivo."

Derefter udvalgte og testede Roths UNC-laboratorium, ledet af den første forfatter Kuglae Kim, Ph.D., flere faktiske forbindelser for at se, hvordan de binder til serotoninreceptorerne i cellekulturer. Denne del tog også år. Receptorer er komplekse og delikate bundter af perfekt beliggende proteiner. At kunne observere en forbindelses virkning på dem er en besværlig proces, der involverer forskellige eksperimentelle teknikker, herunder røntgenkrystallografi.

Med hvert eksperiment lærte Roth og UNC-kolleger flere nuancer om forbindelsens forhold til 5-HT2A. Shoichets team brugte derefter denne viden til at tilpasse deres beregningsmæssige kemiske design for at skabe endnu en virtuel forbindelse, som Roths laboratorium skabte i den virkelige verden.

Denne iterative proces gav et par forbindelser, der var lovende nok til, at Roths laboratorium kunne teste i en musemodel, i det væsentlige for at se, om forbindelserne bandt til 5-HT2A i et dyr, som det gjorde i en laboratorieskål.

"Det, vi så, var fuldstændig uventet," sagde Roth. "Forbindelsen bandt ikke kun 5-HT2A-serotoninreceptoren, som vi troede, den havde den samme antidepressive virkning som ketamin, men ikke den samme hallucinogene virkning."

Mens forskerne ikke kan vide med sikkerhed, om musene ikke var deprimerede eller hallucinerende, kan de studere lægemiddelvirkningen - den biologiske effekt hos mus og derefter observere adfærd. I årtier har forskere brugt standardtests - tvungen svømmetest, haleophængstest, ny undertrykt fodring - når de tester virkningen af ​​forbindelser. Ligeledes har forskere brugt standard musemodeller for psykoaktiv narkotikahandling, modeller der er blevet valideret gennem årtier. Mus opfører sig på bestemte måder, når de får et hallucinogent stof, ligesom mennesker opfører sig på bestemte måder, når de snubler.

Da Duke lab af William Wetsel, Ph.D., gav mus den nye forbindelse, observerede forskerholdet den samme antidepressive lægemiddelvirkning uden den samme psykoaktive lægemiddelvirkning.

"Det var mere end lidt bemærkelsesværdigt for os, at denne forbindelse var effektiv i alle musemodeller efter en enkelt dosis, og effekten var langvarig, svarende til psilocybin," sagde Roth. "Vi var heldige. Og vi ved, at vi ikke er færdige."

Hvorvidt dette lægemiddel eller andre lignende det virkelig kan give en en-dosis, langvarig anti-depressiv effekt til mennesker med behandlingsresistent depression, svær angst og andre tilstande er endnu ikke fastlagt. Men denne forskning viser, at det måske er muligt. + Udforsk yderligere

Folk reagerer forskelligt på psykedeliske stoffer – genetik kan være årsagen