Vejskilte for immunforsvarsceller

Organismer bliver konstant invaderet af patogener såsom vira. Vores immunsystem går i gang for at bekæmpe disse patogener med det samme. Det medfødte uspecifikke immunrespons udløses først, og det adaptive eller erhvervede immunrespons følger. I denne anden forsvarsreaktion ødelægger specialiserede cytotoksiske T-lymfocytter kendt som dræber-T-celler celler i kroppen, der er blevet inficeret, og forhindrer dermed skade i at sprede sig. Mennesker besidder et repertoire på omkring 20 millioner T-cellekloner med varierende specificitet for at imødegå de mange smitsomme stoffer, der findes. Men hvordan ved de dræber T-celler, hvor faren kommer fra? Hvordan genkender de, at der er noget galt inde i en celle, hvori virus lurer? De kan ikke bare få et hurtigt kig indenfor.

På dette tidspunkt kommer antigenbehandling i spil. Processen kan sammenlignes med at lave et vejskilt. Den molekylære stregkode "bearbejdes" eller samles i cellen - i det endoplasmatiske retikulum, for at være præcis. Særlige molekyler bruges til fremstillingen, MHC klasse I molekylerne. De er fyldt med information om virusinvaderen i en molekylær maskine, peptidbelastningskomplekset (PLC). Denne information består af peptider, fragmenter af proteinet fremmed for kroppen. Disse fragmenter indeholder også epitoper, de molekylære segmenter, der fremkalder et specifikt immunrespons.

Under ladningsprocessen dannes der således et MHC I-peptidepitopkompleks, og dette er vejskiltet, der så transporteres til overfladen af ​​cellen og præsenteres i en let tilgængelig form for dræber-T-cellerne – vi kan næsten sige, at det afleveres til dem på et sølvfad. Chaperonerne, specielle hjælpeproteiner, der hjælper den korrekte foldning af proteiner med komplekse strukturer i celler, spiller også en væsentlig rolle.

Chaperonerne, der understøtter antigenbehandling, er calreticulin, ERp57 og tapasin. Men hvordan arbejder de sammen? Og hvor vigtige er de for antigenbehandling? Et svar er nu givet af en undersøgelse udført af Goethe University Frankfurt og University of Oxford og offentliggjort i Nature Communications .

"Med denne undersøgelse har vi opnået et gennembrud i vores forståelse af cellulær kvalitetskontrol," siger professor Robert Tampé, direktør for Institut for Biokemi ved Goethe Universitet Frankfurt. Han forklarer logikken bag denne kvalitetskontrolproces som følger:"MHC I-peptidepitopkomplekset, vejskiltet, skal være usædvanligt stabilt og i ret lang tid, fordi det adaptive immunrespons ikke starter øjeblikkeligt. Det skal 3 til 5 dage til at komme i gang."

Så skiltet må ikke falde sammen efter en dag; det ville være katastrofalt, da immunforsvarscellerne så ville undlade at opdage celler inficeret med en virus. Dette ville betyde, at de ikke ville ødelægge disse celler, og virussen ville være i stand til at fortsætte sin spredning uhindret. Et lignende problem ville opstå, hvis en celle i kroppen havde muteret til en tumorcelle:truslen ville forblive uopdaget. Det er derfor bydende nødvendigt, at et kvalitetskontrolsystem er på plads.

Som undersøgelsen viser, er chaperonerne centrale proceskomponenter:De giver vejskiltet den langsigtede stabilitet, det skal have ved at foretage en streng udvælgelse. Ved at afvise de kortlivede virusfragmenter i massen af ​​tilgængeligt materiale sikrer de, at kun MHC I-molekyler fyldt med de bedste og mest stabile peptidepitoper i kompleks med MHC I frigives fra peptidbelastningskomplekset.

Chaperonerne har forskellige opgaver i denne udvælgelsesproces, der er så vigtig for det adaptive immunrespons. Tampé siger, at "tapasin fungerer som en katalysator, der accelererer udvekslingen af ​​suboptimale peptidepitoper for optimale epitoper. Calreticulin og ERp57 er derimod udbredt universelt." Denne samordnede tilgang sikrer, at kun stabile MHC I-komplekser med optimale peptidepitoper når celleoverfladen og udfører deres rolle med at lede dræber-T-cellerne til den inficerede eller muterede celle.

"Vi forstår nu bedre, hvilke peptider der er indlæst, og hvordan dette sker nu. Vi kan også mere pålideligt forudsige de dominerende peptidepitoper, med andre ord de stabile peptidepitoper, som vil blive udvalgt af chaperonnetværket." Tampé håber, at de nye resultater vil vise sig nyttige til udvikling af fremtidige vacciner mod virusvarianter. De kunne også lette fremskridt med fremtidige tumorterapier. "Begge emner er direkte forbundet. Men anvendelserne i tumorterapi er bestemt mere komplekse og mere på lang sigt." + Udforsk yderligere

Forskere afslører molekylært grundlag for antigenbehandling til cancermål MR1