Forskere udvikler et nyt peptidsystem til målrettet transport af molekyler ind i levende pattedyrceller

Et nyt peptid udviklet ved universiteterne i Bayreuth og Bristol er fremragende egnet til målrettet transport af molekyler⁠-f.eks. aktive stoffer og farvestoffer⁠-ind i pattedyrs celler. Peptidet er karakteriseret ved en dobbeltfunktion:Det kan trænge ind i cellen udefra og interagere der med et partnerpeptid. Partnerpeptidet skal tidligere have været placeret inde i cellen præcis dér, hvor de transporterede molekyler skal træde i kraft. Transportsystemet præsenteret i tidsskriftet Nature Chemical Biology eksemplificerer det lovende potentiale i et de novo design af peptider og proteiner.

I de senere år har biomedicin og farmakologi udviklet en lang række aktive stoffer, der er i stand til at udløse, forstærke eller hæmme processer i pattedyrsceller. Det er dog stadig en udfordring i mange tilfælde at transportere disse stoffer præcis derhen, hvor de er nødvendige. Situationen er den samme, når det kommer til at farvemærke visse strukturer inde i celler til forsknings- eller diagnostiske formål. Det er rigtigt, at pattedyrsceller har evnen til at inkorporere fremmede stoffer gennem endocytose. Men dette garanterer på ingen måde transport til det ønskede handlingssted. En ny forskningstilgang, som Bayreuth-biokemikeren prof. Dr. Birte Höcker forfølger med sin forskergruppe, er det rationelle design af peptider. Disse skal kunne trænge ind i cellens indre udefra og tage vedhæftede aktive stoffer eller farvestofmolekyler med sig. Peptider, der er egnede til dette formål, er ret små, da de normalt består af mindre end 30 aminosyrer.

Indtil nu har problemet imidlertid været, at sådanne peptider – netop på grund af deres enkelhed og lille størrelse – ikke byder på mange mulige anvendelser. Dette skyldes, at der kun er nogle få områder i celleinteriørets forskellige strukturer, hvor de kan docke og levere de molekyler, de transporterer. Denne ulempe er blevet overvundet af peptidet udviklet i Bayreuth og Bristol. Det er et basispeptid med et højt indhold af argininaminosyrer, og det har to komponenter, der er afgørende for dets funktionalitet. Den ene tillader peptidet at komme ind i cellens indre, og den anden er i stand til at interagere med et surt partnerpeptid. Dette partnerpeptid er sådan, at det kan placeres på meget forskellige steder inde i cellen ved hjælp af etablerede biokemiske metoder. Når først proteiner, større molekylære komplekser eller organeller er blevet mærket med partnerpeptidet, kan de målrettes af det grundlæggende peptid, der er kommet ind i cellen. Som en nøgle i en lås låser det basiske peptid på det sure peptid. Den målrettede placering af det sure partnerpeptid opnås ved at koble det med molekyler, der igen indføres i cellens DNA ved transfektion.

Det engelsk-tyske forskerhold designede de to hidtil ukendte de novo-peptider ved hjælp af metoder til computer-assisteret proteindesign. Grundlaget for dette arbejde var peptider med en oprullet struktur, som blev beskrevet i en strukturdatabase. Peptiderne designet på computeren blev derefter syntetiseret i laboratoriet. Her blev biofysiske metoder og røntgenkrystallografi brugt til at identificere peptidernes reelle egenskaber og adfærd. Eksperimenter med E. coli-bakterier og eukaryote celler afslørede, at det nye peptidsystem endda er velegnet til at transportere andre peptider og proteiner.

"Vores undersøgelser eksemplificerer, hvordan det beregningsmæssige design af peptider og proteiner, deres efterfølgende syntese og karakterisering i laboratoriet, samt test i levende celler kan flettes sammen, når innovative løsninger til biokemiske eller biomedicinske spørgsmål søges," siger prof. Dr. Birte Höcker, leder af Protein Design Group ved University of Bayreuth og tilsvarende forfatter til den nye undersøgelse.

"Det nye peptidsystem gør det klart, at de novo design er en lovende forskningstilgang i søgen efter metoder, der gør det muligt at introducere lægemiddel- eller farvestofmolekyler i pattedyrsceller på en målrettet og skånsom måde," tilføjer Dr. Guto Rhys, postdoc ved forskergruppen Protein Design og en af ​​de tre første forfattere. + Udforsk yderligere

Fluorescent peptide nanoparticles, in every color of the rainbow