Cellebeskyttelse, immunmodulering og virushæmning af et endogent stof

Det endogene molekyle itaconsyre har antivirale og antiinflammatoriske virkninger, som forskere fra TWINCORE for nylig har vist. I samarbejde med forskere fra Helmholtz Center for Infektionsforskning i Braunschweig og Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland har de nu undersøgt det nært beslægtede stof citraconsyre. Resultatet:Citraconsyre beskytter celler gennem antioxidante og anti-inflammatoriske egenskaber. Det hæmmer også frigivelsen af ​​influenzavirus fra menneskeceller. De offentliggjorde disse resultater i tidsskriftet Nature Metabolism .

"Itaconsyre har to isomerer, naturlige slægtninge, der kun adskiller sig lidt i kemisk struktur, mesaconsyre og citraconsyre," siger PD Dr. Frank Pessler, leder af arbejdsgruppen "Biomarkers for Infectious Diseases" ved Instituttet for Eksperimentel Infektionsforskning ved TWINCORE , Center for Eksperimentel og Klinisk Infektionsforskning i Hannover. Alle tre stoffer forekommer naturligt i højere organismer, og Pesslers forskningsgruppe havde først opdaget alle tre i lymfeknuder og milten, vigtige organer i immunsystemet, i 2021. "Derefter karakteriserede vi disse isomerer yderligere. Her er resultaterne med citraconsyre var de mest lovende for lægemiddeludvikling," forklarer Pessler.

Forskerne fandt ud af, at citraconsyre har flere positive effekter for immunsystemet på én gang. "Vi opdagede, at citraconsyre aktiverer en vigtig signalvej i immunsystemet," siger Pessler. "Den såkaldte NRF2-vej kontrollerer antioxidative og anti-inflammatoriske processer, der kan beskytte celler mod skadelige påvirkninger." Virkningen af ​​citraconsyre her er mange gange stærkere end virkningen af ​​itaconsyre og mesaconsyre.

Da forskerne inficerede menneskeceller med influenzavirus og samtidig behandlede dem med citraconsyre, observerede de en kraftig hæmning af budbringerstoffer, der udløser betændelse. "Det hæmmer signaleringskaskaderne af type 1-interferoner og reducerer derved proinflammatoriske cytokiner og kemokiner," siger Pessler. "Dette er signalmolekyler, der initierer og forstærker processer i immunsystemet."

I de samme eksperimenter testede forskerne også effekten af ​​de tre isomerer på replikationen af ​​influenzavirus. De fandt ud af, at især citraconsyre næsten fuldstændigt undertrykte frigivelsen af ​​viruspartikler fra inficerede celler. Citraconsyre var også stærkere end itaconsyre og mesaconsyre i dette område. Gennem denne samtidige hæmning af viral replikation, messenger-stoffer og celleskadelige oxiderende molekyler, håber Pessler, at lægemidler baseret på citraconsyre vil hjælpe patienter med alvorlige virusinfektioner såsom influenza, men også COVID-19. Sådanne inhibitorer kan finde klinisk vigtige anvendelser.

Pessler og hans team fandt også ud af, at itaconsyre og citraconsyre interagerer direkte. Her spiller mitokondrieenzymet ACOD1 en central rolle. ACOD1 medierer syntesen af ​​itaconsyre i betændt væv.

"Citraconsyre forhindrer produktionen af ​​itaconsyre ved at binde sig direkte til enzymets aktive sted. Sådanne inhibitorer var tidligere ukendte," siger Dr. Fangfang Chen. Bioteknologen lavede det meste af det eksperimentelle arbejde som en del af sin doktorafhandling. "For meget itaconsyre kan svække immunsystemet. Derfor kan administration af citraconsyre føre til en stigning i immunsystemets ydeevne. Dette kan hjælpe med fremskreden sepsis eller blodforgiftning eller hos mennesker, hvis immunsystem reagerer dårligt til vaccinationer," bemærker hun.

"Andre forskningsgrupper har vist, at itaconsyre kan fremme væksten af ​​visse tumorer," siger Pessler. Igen kunne citraconsyre forhindre dannelsen af ​​itaconsyre. Pessler bemærker, "ACOD1-hæmmere baseret på citraconsyre kan derfor danne en ny klasse af anti-cancer-lægemidler."

"Vi har allerede ansøgt om patent på medicinske anvendelser af citraconsyre," slutter Pessler. "Vi har dog stadig meget arbejde foran os, før vi ved, om og hvordan lægemidler baseret på citraconsyre bedst kan bruges." + Udforsk yderligere

Syntese af itaconsyre reducerer interferonresponser og inflammation ved influenza A-virusinfektion