Forskere efterlyser forbedret brug af kemiske værktøjer til at forbedre biomedicinsk forskning

Eksperter i biomedicinsk forskning efterlyser bedre brug af kemiske sonder for at forbedre vores forståelse af proteinfunktion og det grundlag, som meget af moderne lægemiddelopdagelse og -udvikling er baseret på.

I et interview i Nature Communications , beskriver professor Paul Workman, Harrap-professor i farmakologi og terapi ved Institute of Cancer Research, London, og professor Cheryl Arrowsmith, Chief Scientist for Structural Genomics Consortium (SGC) Toronto-laboratorier og professor i medicinsk biofysik ved University of Toronto, centrale problemer med at bruge kemiske sonder i biomedicinsk forskning, og fremhæve nye projekter for at øge antallet og kvaliteten af ​​kemiske værktøjer til rådighed for forskere.

Kemiske prober er små molekyler, der bruges til at teste aktiviteten af ​​et protein i en celle, ofte hæmmer det.

Ekspertvejledning om kemiske sonder

Et af de diskuterede projekter er en ny, forbedret version af en letanvendelig onlineressource til kemiske sonder. Chemical Probes Portal, der blev relanceret i 2021, er afhængig af ekspertgennemgang udført af et 200 mand stort internationalt samfund af forskere inden for kemisk biologi, kemi og farmakologi og er understøttet af big data-analyse.

Portalen sigter mod at løse et centralt problem inden for biomedicinsk forskning ved at tilskynde til brug i laboratorieforsøg af bedre udvalgte kemiske prober af højere kvalitet - de molekylære værktøjer, normalt proteinhæmmere, som letter forståelsen af ​​biologiske processer, og som er vigtige at understøtte. forskningens konklusioner.

En sonde til hvert protein

Target 2035 er et forskningsfællesskabsinitiativ, der skal fremskynde udviklingen af ​​en kemisk probe for hvert protein i det menneskelige proteom inden 2035. Anført af SGC samler Target 2035 videnskabsmænd fra forskellige områder inden for lægemiddelopdagelse, herunder biokemikere, strukturelle biologer, medicinske kemikere, assay-forskere og beregningskemikere.

Med fokus på åben, kollaborativ videnskab og nye teknologier, sigter Target 2035 mod at fremskynde udviklingen af ​​nye kemiske prober af høj kvalitet til de 90 % af menneskelige proteiner, som endnu ikke er blevet undersøgt med henblik på potentiel lægemiddelopdagelse.

Kraftfulde værktøjer til biomedicinsk forskning

Kemiske sonder er kraftfulde værktøjer, der rutinemæssigt bruges til at teste, hvordan individuelle proteiner er involveret i sundhed og sygdom, herunder i kræft, demens og for nylig COVID-19, og i sidste ende føre til opdagelsen af ​​nye lægemidler.

Men kvaliteten af ​​disse reagenser varierer meget, og brugen af ​​suboptimale værktøjer i forskningen er udbredt. Brug af dårlige eller dårligt udvalgte forbindelser som værktøjer kan give vildledende resultater.

Bedre brug af kemiske sonder kan også spare den biomedicinske forskningssektor for milliarder af pund ved at sikre, at nye behandlinger for sygdom udvikles ud fra en bedre, mere robust forståelse af deres biologiske virkninger og derfor er mindre tilbøjelige til at mislykkes i dyre kliniske forsøg.

Hurtigt skaffe ekspertoplysninger

Den nye Chemical Probes Portal, der er udviklet af forskere ved ICR med støtte fra organer, herunder SGC, Wellcome og Cancer Research UK, har til formål at fremme den udbredte udvælgelse og brug af de bedst egnede kemiske prober af høj kvalitet, især inden for det akademiske biologisamfund .

En af de store opdateringer fra portalens tidligere iteration er en ny proces til at gennemsøge massive datasæt, der anbefaler interessante forbindelser at overveje som sonder til efterfølgende ekspertanalyse.

Forskere fra hele den akademiske verden og industrien kan også indsende lovende værktøjer til portalen, som vil blive gennemgået af et udvidet panel på næsten 200 eksperter, før oplysninger offentliggøres gratis til forskere over hele verden.

Udvidelse og forbedring af dataene

Andre store opdateringer til portalen omfatter information og ekspertudtalelser om hundredvis af nye kemiske værktøjer.

De omfatter inhibitorer for proteiner, der tidligere blev betragtet som stort set udugelige, såsom KRAS, agonister for celleoverfladereceptormolekyler, GPCR'er, herunder serotoninreceptoren HTR2A, samt nye kemiske værktøjer såsom PROTAC'er og molekylære lime - dobbeltfunktionelle molekyler, der leder proteiner til cellulært nedbrydningssystem, der skal nedbrydes.

Alene inden for det seneste år er antallet af sonder opført på portalen steget med 60 % til 520. Hundredvis af nye proteinmål er blevet tilføjet, hvilket øger mangfoldigheden af ​​værktøjer, som forskere kan bruge, og udvider virkningen inden for forskellige forskningsområder, herunder neurologi og immunologi.

Datakilder omfatter ICR's canSAR, verdens største offentlige ressource til opdagelse af kræftlægemidler, og Probe Miner, en førende samfundsressource til evaluering af kemiske sonder baseret på medicinske kemiske data i stor skala.

Den kunstig intelligens-aktiverede canSAR indeholder data om 500.000 proteinstrukturer og tre millioner hulrum på overfladen af ​​næsten 110.000 makromolekyler, som alle er kommenteret og kurateret, så maskinlæringsalgoritmer nemt kan parse gennem dataene, såvel som kliniske og andre data.

Probe Miner har evalueret mere end 1,8 millioner små molekyler for deres potentiale til at fungere som kemiske prober mod 2.200 humane proteinmål.

Lægger et solidt grundlag for forskning

Dr. Albert Antolin, ICR Fellow og Junior Team Leader ved ICR, og en af ​​de førende forskere i Chemical Probes Portal, sagde:"The Chemical Probes Portal har et væld af nye opdateringer, herunder detaljerede oplysninger om hundredvis af nye molekyler, en mere effektiv brug af big data og, vigtigst af alt, fornyet støtte fra hundredvis af førende internationale eksperter i den bedste brug af kemiske sonder i forskning.

"Portalen giver alle de vigtigste oplysninger til at understøtte udvælgelsen af ​​kemiske sonder på en letanvendelig måde. Den hjælper med at guide brugen af ​​kemiske sonder i tusindvis af eksperimenter og lægger et mere solidt grundlag for grundlæggende forskning og lægemiddelopdagelse i en bred række sygdomme, herunder kræft."

Professor Paul Workman, Harrap-professor i farmakologi og terapi ved ICR og administrerende direktør for Chemical Probes Portal, sagde:

"Den forkerte udvælgelse og brug af kemiske sonder er udbredt i biomedicinsk forskning og fører desværre til vildledende eller forkerte konklusioner ud fra resultaterne af eksperimenter. I ekstreme tilfælde kan det afspore lægemiddelopdagelse og kliniske forsøg og føre til det unødvendige spild. af hundreder af millioner af pund i forskningsfinansiering.

"Med Chemical Probes Portal og dens tætte samspil med Target 2035-initiativet er vores mål at give forskningssamfundet en tilgængelig ressource, understøttet af de bedste data og verdensførende eksperter i brugen af ​​de bedste kemiske sonder til undersøgelsen af særlige proteiner. Den nye udvikling på portalen vil nu yderligere forbedre udvælgelsen og brugen af ​​de bedste tilgængelige værktøjer til eksperimentel forskning og dermed øge kvaliteten og robustheden af ​​biomedicinsk forskning." + Udforsk yderligere

Kombiner kemiske sonderessourcer for at optimere biomedicinsk forskning, opfordrer forskere