Forståelse af, hvordan zwitterioniske polymerer kan føre til sikrere lægemidler og sygdomsforebyggelse

Proteiner er vitale biomolekyler, der er ansvarlige for at udføre forskellige funktioner i den menneskelige krop og betragtes derfor som en celles arbejdsheste. Den primære struktur af et protein er sammensat af forskellige aminosyrer, der kommer sammen. Den således dannede struktur gennemgår derefter proteinfoldning, en proces, hvorved et protein får sin karakteristiske og funktionelle tredimensionelle konfiguration.

Denne tilstand, der omtales som den "native tilstand", er afgørende for korrekt proteinfunktion. Ugunstige forhold, såsom stress eller udsættelse for eksterne stoffer, kan få proteiner til at folde forkert og danne aggregater, hvilket hæmmer deres evne til at udføre deres oprindelige funktioner.

Proteinfejlfoldning er blevet impliceret som den underliggende årsag til en række menneskelige sygdomme, især Alzheimers, Huntingtons og Parkinsons. Derudover er aggregatdannelse også kendt for at påvirke effektiviteten og sikkerheden af ​​proteinbaserede lægemidler. Dette understreger behovet for at undersøge forbindelser og strategier, der kan undertrykke fejlfoldning og forbedre proteinstabilisering.

Nylige undersøgelser har rapporteret proteinstabiliseringsevnen af ​​nogle få polymerer. Imidlertid er deres virkningsmekanisme og virkningen af ​​interaktioner mellem hydrofobe komponenter (de komponenter, der afviser vand) og proteiner ikke godt forstået.

For at imødegå denne videnskløft har et team af forskere ledet af professor Kazuaki Matsumura fra Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST), herunder tidligere adjunkt Robin Rajan, doktorgradsstipendiat Dr. Dandan Zhao fra JAIST og adjunkt Tadaomi Furuta fra Tokyo Institute of Technology, gennemførte en undersøgelse for at belyse mekanismen for proteinaggregationshæmning af sulfobetain (SPB).

I deres undersøgelse offentliggjort i Cell Reports Physical Science , forsøgte forskerne også at forstå de specifikke interaktioner, der opstår mellem hydrofobe komponenter og proteiner og deres indvirkning på proteinaggregering.

• .

• .

For at forklare rationalet bag denne undersøgelse, siger Prof. Matsumura:"Tidligere udførte vi en undersøgelse af polysulfobetainer (PSPB'er), en zwitterionisk polymer, der består af funktionelle grupper med både positive og negative ladninger. Vi fandt ud af, at polymeren viste enestående effektivitet i at undertrykke proteinaggregering. Indvirkningen af ​​hydrofobicitet forblev dog uudforsket."

I denne undersøgelse syntetiserede forskerne PSPB'er med forskellige molekylvægte og tilsatte varierende mængder af hydrofobe monomerer individuelt og med forskellige alkylkæder gennem en proces kendt som reversibel additionsfragmenteringskædeoverførselspolymerisation. Forskerne analyserede derefter disse polymerers proteinstabiliserende egenskaber og undersøgte interaktionerne mellem polymerer og proteiner gennem fysisk-kemiske teknikker.

Deres resultater afslørede, at PSPB'er tilbød proteinstabilisering ved at forstyrre de vigtige veje involveret i proteinaggregering. Ydermere havde hydrofobicitet og molekylvægt begge en indflydelse på at forhindre proteinaggregering og forbedre proteinstabilisering. Forøgelse af disse faktorer forstærkede de svage og reversible interaktioner mellem SPB og proteiner.

"Vi kan tænke på disse polymerer som reversible molekylære skjolde, som forstyrrer aggregeringsvejen," forklarer prof. Matsumura, mens han diskuterer resultaterne af deres undersøgelse. Forskerne fandt også ud af, at efter fjernelse af stress blev der observeret genfoldning af de delvist udfoldede mellemprodukter, hvilket tyder på genvinding af deres oprindelige tilstande.

Ved at optrevle de indviklede molekylære mekanismer for undertrykkelse af proteinaggregering af zwitterioniske polymerer kan denne banebrydende undersøgelse åbne muligheder for nye terapeutiske strategier, der forsinker eller forebygger syge tilstande og hjælper med at sikre proteinbaserede lægemidlers sikkerhed.

Med ordene fra prof. Matsumura, "I løbet af 5 til 10 år kan denne forskning føre til udvikling af nye, mere effektive behandlinger til tilstande relateret til proteinfejlfoldning, hvilket væsentligt forbedrer patientforløbet. Derudover kan det muliggøre produktion af mere stabile og omkostningseffektive proteinterapier til gavn for den farmaceutiske industri og sundhedsudbydere."

Flere oplysninger: Molekylær mekanisme for proteinaggregationshæmning med sulfobetainpolymerer og deres hydrofobe derivater, Cell Reports Physical Science (2024). DOI:10.1016/j.xcrp.2024.102012. www.cell.com/cell-reports-phys … 2666-3864(24)00280-7

Journaloplysninger: Cell Rapporter Fysisk Videnskab

Leveret af Japan Advanced Institute of Science and Technology