Kemikere introducerer ny kobberkatalyseret CH-aktiveringsstrategi

Inspireret af, hvad menneskelige leverenzymer kan gøre, har Scripps Research-kemikere udviklet et nyt sæt kobberkatalyserede organiske syntesereaktioner til opbygning og modificering af lægemidler og andre molekyler. De nye reaktioner forventes at blive brugt i vid udstrækning inden for opdagelse og optimering af lægemidler såvel som i andre kemibaserede industrier.

I deres undersøgelse, offentliggjort i Nature , viste kemikerne, at deres nye metoder kan bruges til at udføre to modifikationer - kaldet dehydrogeneringer og lactoniseringer - på en bred klasse af billige udgangsforbindelser. Reaktionerne kræver kun en simpel kobberbaseret katalysator, hvorimod relaterede reaktioner typisk kræver meget mere besværlige og dyre metoder – selvom denne specifikke type reaktion tidligere var utilgængelig med nogen organisk syntesemetode.

"Denne nye to-mode tilgang kunne være særlig nyttig til senfase-modifikationer og diversificeringer af naturlige produkter og lægemiddelmolekyler," siger seniorforfatter Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank og Bertha Hupp professor i kemi og Bristol Myers. Squibb begavet stol i kemi ved Scripps Research.

Studiets første forfattere var postdoc-forsker Shupeng Zhou, Ph.D., og ph.d.-studerende Annabel Zhang, Ph.D., begge fra Yu-laboratoriet under undersøgelsen.

Det oprindelige mål med forskningen var at finde en ny og bedre metode til, hvad kemikere kalder carbon-hydrogen (CH) aktivering, hvor et brintatom på kulstofrygraden af ​​en organisk forbindelse løsnes og erstattes med noget andet - et værdifuldt værktøj til lægemiddelsyntese.

I dette tilfælde søgte Yu-laboratoriet - som har en historie med innovationer inden for CH-aktiveringskemi - en bedre måde at udføre CH-aktiveringer, der erstatter brinten med et oxygenatom. Dette er en almindelig transformation i konstruktionen eller modifikationen af ​​biologisk aktive molekyler, selvom kemikere ikke har haft laboratoriemetoder til at gøre det, der er så enkle, direkte og bredt anvendelige, som de ønsker.

Yu og hans team kiggede på naturen for at få inspiration, især til cytochrom P450-enzymer, som findes i de fleste levende organismer, og hjælper med at fjerne potentielt giftige molekyler i den menneskelige lever. Cytokrom P450-enzymer udfører oxygen-for-brint-reaktioner meget effektivt.

Nogle af disse enzymer har den yderligere evne til at katalysere en anden brintfjernelsesproces kaldet dehydrogenering, som kan bruges til at fjerne hydrogen fra to carbonatomer samtidigt, så andre atomer - eller klynger af atomer - kan erstatte dem. Kemikerne satte sig det ambitiøse mål at finde en generel organisk syntesemetode til at udføre enten oxygenerings- eller dehydrogeneringsreaktionen, som disse alsidige "bimodale" enzymer gør i levende celler.

Efter måneders eksperimenter fandt Yus team ud af, at de gennem kemiske transformationer svarende til dem, der udføres af de bimodale cytochrom P450-enzymer, effektivt kunne fremstille forbindelser kaldet umættede primære amider - en klasse, der inkluderer mange lægemiddelmolekyler - ved at dehydrogenere billige startforbindelser kaldet methoxyamider. Til katalysatoren behøvede de kun kobberfluorid – også billigt og nemt at bruge.

Da kemikerne undersøgte bredden af ​​deres nye dehydrogeneringsmetode ved hjælp af forskellige specifikke udgangsforbindelser, observerede de spormængder af en type molekyle kaldet en lacton, hvilket indikerer, at en iltningsreaktion havde fundet sted. I sidste ende var de i stand til at bestemme de reaktionsbetingelser, der favoriserede denne oxygenering eller "laktonisering" frem for dehydrogeneringen. Med andre ord, ligesom de bimodale enzymer, der havde inspireret dem, var de i stand til at kontrollere, om deres tilgang førte ned ad den ene eller den anden reaktionsvej.

Holdet demonstrerede den bemærkelsesværdige alsidighed af dette sæt af reaktioner ved at bruge det til at modificere - via dehydrogenering eller lactonisering eller begge - en lang række udgangsforbindelser, herunder det neurologiske lægemiddel valproinsyre og det kolesterolsænkende lægemiddel gemfibrozil. (Modifikationer af eksisterende komplekse molekyler for at skabe potentielt bedre varianter er en almindelig lægemiddelopdagelse og optimeringsteknik.)

Yu og hans gruppe er i øjeblikket ved at udvikle en lignende tilgang til fremstilling og modificering af lacton- og amid-relaterede forbindelser kaldet lactamer, som omfatter nogle antibiotika.

"Vi har allerede haft stor interesse for denne nye tilgang fra farmaindustriens kemikere," siger Yu.

"Kobberkatalyseret dehydrogenering eller lactonisering af C(sp3)−H-bindinger" var medforfatter af Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang og Jin-Quan Yu.

Flere oplysninger: Shupeng Zhou et al., Kobberkatalyseret dehydrogenering eller lactonisering af C(sp3)−H-bindinger, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07341-z

Journaloplysninger: Natur

Leveret af The Scripps Research Institute