Et lovende mål for nye RNA-terapier nu tilgængelig

Først for nylig begyndte en ny æra inden for medicin med de første RNA-vacciner. Disse aktive stoffer er modificerede RNA'er, der udløser immunreaktioner fra det menneskelige immunsystem. En anden tilgang inden for RNA-medicin retter sig mod kroppens eget RNA og dets proteinmodulatorer ved hjælp af specifikt skræddersyede aktive stoffer.

Forskere omkring Peng Wu, forskningsgruppeleder ved Chemical Genomics Center ved Max Planck Institute of Molecular Physiology i Dortmund, har nu udviklet de første små molekyle-hæmmere mod det RNA-modificerende enzym METTL16. Methyltransferasen er ansvarlig for reguleringen af ​​forskellige RNA'er og er et lovende anti-cancer-mål.

De nye resultater danner grundlaget for en omfattende undersøgelse af METTL16's rolle i sundhed og sygdom og er et skridt nærmere udviklingen af ​​terapeutiske midler rettet mod sådanne RNA-modifikatorer. Forskningen er publiceret i tidsskriftet JACS Au .

RNA har længe kun været betragtet som en passiv budbringer i cellen, produceret ved DNA-transskription for at overføre genetisk information til proteinfabrikkerne, ribosomerne. Det har dog vist sig, at RNA gør meget mere end det. Ud over det netop beskrevne kodende DNA er der også ikke-kodende DNA, der kontrollerer mange cellulære processer ved at regulere genernes aktivitet på mange niveauer. Ikke mindre end et dusin RNA-klasser er blevet identificeret. RNAi bruges f.eks. af cellen til at nedbryde bestemte RNA-mål for at dæmpe gener, når det kommer til at bekæmpe fremmed viralt DNA.

Læsere, skribenter og viskelædere

RNA interagerer med et væld af biomolekyler, ikke kun andre RNA'er eller DNA, men også proteiner og metabolitter. De resulterende regulatoriske komplekser styrer forskellige vitale cellulære processer, og fejl kan forårsage sygdomme. RNA's skæbne bestemmes af kemiske modifikationer, der påvirker dets stabilitet, struktur og interaktioner og dermed dets skæbne.

Mere end 170 forskellige RNA-modifikationer er blevet beskrevet indtil videre. Den mest udbredte er methyleringen på N6-positionen af ​​RNA-nukleotid adenosin (m6A). Det giver cellen mulighed for hurtigt at reagere på miljøændringer ved at igangsætte passende cellulære reaktioner, såsom deling, differentiering eller migration.

Dette er grunden til, at RNA-methylering skal kontrolleres nøje, varetages af et sæt proteiner:"skrivere" afsætter, "læsere" genkender og "viskere" fjerner methylgruppen.

Nyt stof forhindrer skrivning til RNA

Aberrant RNA-methylering er blevet forbundet med cancer og andre menneskelige sygdomme, hvilket gør "skribenter" til et attraktivt terapeutisk mål. Kun en håndfuld RNA m6A-skrivere er blevet identificeret indtil videre. Og kun for én af dem, METTL3, er potente hæmmere blevet rapporteret. Disse molekyler forhindrer forfatteren i at absorbere blækket, biomolekylet S-adenosylmethionin (SAM).

Gruppen af ​​Peng Wu har nu identificeret den første inhibitor af forfatteren METTL16. I modsætning til de førnævnte hæmmere viste den imidlertid en anden virkemåde:den forhindrer interaktionen af ​​METTL16 med RNA. Forskerne var i stand til at identificere denne nye type inhibitor ved at udvikle et assay, der evaluerede forstyrrelsen mellem METTL16 og et fluorofor-mærket mRNA-substrat.

"Visse kræftceller har forhøjede writer-niveauer og er også mere sårbare over for reduktion af SAM-niveauer, hvilket gør dem til lovende anticancer-mål. De nøjagtige biologiske konsekvenser af METTL16's binding til RNA-substrater er dog endnu ikke klart fastlagt. Med vores arbejde ligger vi fast. grundlaget for en bedre undersøgelse af METTL16's rolle i sygdom og sundhed, men også for udviklingen af ​​nye RNA-målrettede terapier," siger Peng Wu.

Flere oplysninger: Yang Liu et al, Aminothiazolon-hæmmere forstyrrer protein-RNA-interaktionen af ​​METTL16 og modulerer m6A RNA-modifikationen, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.3c00832

Leveret af Max Planck Society