Ny strategi til vurdering af anvendeligheden af ​​reaktioner

Kemikere udvikler og optimerer ofte nye kemiske reaktioner ved hjælp af såkaldte modelsystemer, det vil sige enkle, let tilgængelige substrater. De bruger så op til omkring 100 andre substrater som eksempler for at vise, at reaktionen virker. Denne demonstration af alsidig anvendelighed kaldes "omfang" i teknisk jargon.

Imidlertid resulterer et subjektivt udvalg af substrater ofte i et forvrænget billede af rækken af ​​anvendelser af den nyudviklede reaktion. Det er ofte uklart, om det kan bruges til at syntetisere et ønsket produkt. For at løse dette problem foreslår et hold ledet af kemiker Prof Frank Glorius fra University of Münster (Tyskland) en computerstøttet, bias-fri metode til udvælgelse af modelsubstraterne for at evaluere nye kemiske reaktioner.

Udvælgelsen af ​​substrater er baseret på kompleksiteten og de strukturelle egenskaber af ægte farmaceutiske forbindelser. "Vores metode sigter mod at forbedre kvaliteten og informationsindholdet af kemiske reaktionsdata i fremtiden og at lukke videnhuller," forklarer Glorius.

En dybere forståelse af nye reaktioner sænker barriererne for deres anvendelse i både en akademisk og industriel kontekst. Tilgængeligheden af ​​uvildige data af høj kvalitet letter også betydeligt brugen af ​​maskinlæring og baner vejen for en mere omfattende brug af dataene. Værket er blevet publiceret i tidsskriftet ACS Central Science .

Ifølge holdets forfattere er forsøg på at standardisere og objektivere udviklingen og evalueringen af ​​kemiske reaktioner stadig ret nye og relativt ualmindelige. "Vi vil gerne igangsætte en 'gentænkningsproces' med vores udgivelse. I stedet for at lave så mange eksperimenter som muligt, som ofte er biased eller har et forudsigeligt resultat, bør fokus være på at skaffe de bedst mulige data om nye kemiske reaktioner." siger førsteforfatter Debanjan Rana.

Andre forskere har også forsøgt at vurdere kemiske reaktioner på basis af "bedre" udvalgte substrater. Dette arbejde var imidlertid begrænset til særlige tilfælde – enten til fast udvalgte strukturer med farmaceutisk relevans eller til strukturer, der er specielt skræddersyet til en enkelt reaktion, som skal beregnes og udvælges i en kompleks proces.

I modsætning til det tidligere arbejde tager metoden præsenteret af Münster-teamet hele strukturen af ​​et molekyle i betragtning, hvilket gør den universel anvendelig til enhver kemisk reaktion.

Niklas Hölter, en af ​​papirets forfattere i Münster, forklarer tankeprocessen bag undersøgelsen:"Omfang er af central betydning i alle publikationer om kemisk syntese. Kemikere er dog ofte forudindtaget i deres valg af substratforbindelser, der skal testes.

"De vælger f.eks. substrater, der er strukturelt meget enkle, meget lig modelsubstratet eller blot fås i laboratoriet ("selection bias"). Ofte nævner de slet ikke mislykkede reaktioner i deres udgivelse for at male et bedre billede ('reporting bias')."

Ved syntetisering af nye kemiske forbindelser, såsom aktive ingredienser eller materialer, skal kemikere vælge den bedst egnede metode til at fremstille målforbindelsen ud fra en lang række kendte kemiske reaktioner og metoder. For at gøre dette overvejer de flere faktorer, såsom udbyttet af det ønskede produkt samt miljø- og sikkerhedsaspekter. Udviklingen af ​​nye, alsidige kemiske reaktioner er derfor fortsat et fokus for den nuværende kemiske forskning.

Metoden udviklet af teamet ved universitetet i Münster brugte molekylære fingeraftryk til at overføre alle godkendte aktive farmaceutiske ingredienser til en digital kode. Ved at bruge uovervågede maskinlærings- og klyngemetoder skabte de en model, der opdeler dette "rum" af aktive farmaceutiske ingredienser i kemisk meningsfulde regioner baseret på molekylære strukturer.

For at evaluere en ny kemisk reaktion kan tusindvis af potentielle testsubstrater projiceres ind i det samme rum ved hjælp af maskinlæringsmodellen. Et testsubstrat vælges automatisk fra midten af ​​hvert af de tidligere identificerede områder for at dække hele rummet uden skævhed.

Flere oplysninger: Debanjan Rana et al., Standardizing Substrate Selection:A Strategy toward Unbiased Evaluation of Reaction Generality, ACS Central Science (2024). DOI:10.1021/acscentsci.3c01638

Journaloplysninger: ACS Central Science

Leveret af University of Münster