Kemikere syntetiserer unikke anticancer-molekyler ved hjælp af en ny tilgang

For næsten 30 år siden opdagede forskere en unik klasse af anticancermolekyler i en familie af bryozoer, en filum af marine hvirvelløse dyr, der findes i tropiske farvande.

De kemiske strukturer af disse molekyler, som består af en tæt, meget kompleks knude af oxiderede ringe og nitrogenatomer, har tiltrukket sig interesse fra organiske kemikere verden over, som havde til formål at genskabe disse strukturer fra bunden i laboratoriet. På trods af en betydelig indsats er det dog forblevet en uhåndgribelig opgave. Indtil nu, altså.

Et team af Yale-kemikere, der skriver i tidsskriftet Science , er lykkedes med at syntetisere otte af forbindelserne for første gang ved hjælp af en tilgang, der kombinerer opfindsom kemisk strategi med den nyeste teknologi inden for strukturbestemmelse af små molekyler.

"Disse molekyler har været en enestående udfordring inden for syntetisk kemi," sagde Seth Herzon, Milton Harris '29 Ph.D. Professor i kemi ved Yales fakultet for kunst og videnskab og tilsvarende forfatter til den nye undersøgelse. "En række forskergrupper har forsøgt at genskabe disse molekyler i laboratoriet, men deres strukturer er så tætte, så indviklet forbundet, at det ikke har været muligt. Jeg har læst om bestræbelser på at syntetisere disse forbindelser, siden jeg var en kandidatstuderende i begyndelsen af ​​2000'erne."

I naturen findes molekylerne i nogle arter af bryozoer - små, vandlevende dyr, der spiser ved at filtrere bytte fra vandet via små tentakler. Forskere verden over anser bryozoer for at være en potentielt værdifuld kilde til ny medicin, og mange molekyler isoleret fra bryozoer er blevet undersøgt som nye anticancermidler. Imidlertid begrænser molekylernes kompleksitet ofte deres videre udvikling.

Herzons hold kiggede på en bestemt art af bryozoer kaldet Securiflustra securifrons.

"Vi arbejdede på disse molekyler for omkring et årti siden, og selvom vi ikke havde succes med at genskabe dem på det tidspunkt, fik vi indsigt i deres struktur og kemiske reaktivitet, hvilket informerede vores tankegang," sagde Herzon.

Den nye tilgang involverede tre strategiske nøgleelementer. For det første undgik Herzon og hans team at konstruere en reaktiv heterocyklisk ring, kendt som en indol, indtil slutningen af ​​processen. En heterocyklisk ring indeholder to eller flere elementer - og denne specifikke ring er kendt for at være reaktiv og skabe problemer, sagde Herzon.

For det andet brugte forskerne metoder kendt som oxidative fotocykliseringer til at konstruere nogle af nøglebindingerne i molekylerne. En af disse fotocykliseringer involverede reaktionen af ​​en heterocyklus med molekylær oxygen, som først blev undersøgt af Yales Harry Wasserman i 1960'erne.

Til sidst brugte Herzon og hans team mikrokrystal elektrondiffraktion (MicroED) analyse for at hjælpe med at visualisere strukturen af ​​molekylerne. Herzon sagde, at konventionelle metoder til strukturbestemmelse var utilstrækkelige i denne sammenhæng.

Resultatet af den nye tilgang er otte nye syntetiske molekyler med terapeutisk potentiale – og løftet om mere ny kemi på vej.

"Disse molekyler rammer lige ved min kærlighed til komplekse syntetiske udfordringer," sagde Herzon, som også er medlem af Yale Cancer Center og har fælles aftaler i farmakologi og terapeutisk radiologi på Yale School of Medicine. "På molekylvægtsbasis er de beskedne i forhold til andre molekyler, vi har undersøgt i mit laboratorium. Men fra udsigtspunktet for kemisk reaktivitet udgør de nogle af de største udfordringer, vi nogensinde har påtaget os."

Medforfatterne til den nye undersøgelse er Yale kemi-kandidatstuderende Brandon Alexander og Noah Bartfield. Medforfattere er Vaani Gupta, en Yale kemi kandidatstuderende; Brandon Mercado, en Yale røntgenkrystallograf og foredragsholder i Institut for Kemi; og Mark Del Campo fra Rigaku Americas Corporation.

Flere oplysninger: Brandon W. Alexander et al, En oxidativ fotocykliseringstilgang til syntesen af ​​Securiflustra securifrons alkaloider, Science (2024). DOI:10.1126/science.adl6163

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af Yale University