Nye molekyler kan bruges til at behandle autoimmune sygdomme i fremtiden

Når noget er galt med dit immunsystem, din fordøjelse eller dine endokrine systemer nukleare receptorer, som de kaldes, godt kan være involveret. Hvis det er nødvendigt, driften af ​​disse regulatorproteiner kan ændres med medicinske lægemidler, men dette medfører en meget reel risiko for ubehagelige bivirkninger. Doktorand Femke Meijer ledte efter - og fandt - molekyler, der godt kunne bruges som medicin mod autoimmune sygdomme, men med færre bivirkninger. Meijer forsvarer sit speciale på afdelingen for biomedicinsk teknik 23. juni.

Vores krop har præcis 48 typer nukleare receptorer. Disse er proteiner, der flyder rundt i vores celler og kan aktiveres af alle slags signalmolekyler såsom hormoner. Når dette sker, den pågældende atomreceptor udsteder en instruktion i cellekernen om at producere andre bestemte proteiner. Nedlukning eller omvendt aktivering af disse nukleare receptorer er den mekanisme, hvormed hver sjette medicin opnår den tilsigtede effekt. Det mest kendte eksempel er sandsynligvis p-piller. "Dette virker på østrogen- og progesteronreceptorerne, ”siger doktorand Femke Meijer.

Som en del af hendes forskning, Meijer studerede en anden atomreceptor, RORỿt, som regulerer produktionen af ​​cytokiner og som sådan spiller en rolle i tilblivelsen af ​​inflammatoriske reaktioner. Visse lægemidler mod autoimmune sygdomme, såsom gigt, psoriasis, astma, og Crohns sygdom, vende denne funktion til deres fordel og sigte mod at lukke denne nukleare receptor. "De gør dette ved at blokere det, der er kendt som dets bindingssted med et molekyle, så denne særlige nukleare receptor, RORỿt, er deaktiveret, "forklarer Meijer.

Bivirkninger

Desværre, bindingsstederne for alle 48 nukleare receptorer er nogenlunde ens. Som resultat, disse lægemidler medfører risiko for utilsigtet at påvirke andre nukleare receptorer med meget forskellige funktioner.

Som Meijer gerne vil understrege, dette kan føre til uønskede bivirkninger. For eksempel, vægtøgning i tilfælde af prednison - som bekæmper inflammatoriske reaktioner - fordi dette lægemiddel også påvirker vores stofskifte. Og tænk bare på de nukleare receptorer, som p -pillen virker på; du ville ikke have, at et lægemiddel mod gigt skulle efterlade dig ufrugtbar.

I 2015, i Kemisk biologi gruppe ledet af professor Luc Brunsveld, det er her Meijer udførte sin doktorgradsundersøgelse, RORỿt blev opdaget at have en særlig egenskab:såvel som det sædvanlige bindingssted- 'hoveddøren'- besidder denne atomreceptor også en 'bagdør', som andre molekyler kan binde sig til. Marcel Scheepstra, derefter en doktorand i gruppen, fundet et molekyle, der altid blokerede virkningen af ​​RORỿt, uanset om der var naturlige hormoner. Som regel, i høje koncentrationer, hormoner reducerer effektiviteten af ​​lægemidler, der virker på denne måde.

Dette er et meget lovende resultat, især da dette molekyle viste sig at have ingen indvirkning på næsten alle andre nukleare receptorer. Det nyopdagede molekyle - som kan betegnes som en 'nøgle' ​​- passede ikke til det almindelige bindingssted, der henviser til, at den passede bagdøren, og denne dør, så vidt nogen ved, er unik for RORỿt.

Femke Meijers arbejde bygger på dette resultat. Først, det giver mening at have en anden nøgle til bagdøren i reserve som en potentiel medicin. For det andet, bagdørsnøglen fundet af Scheepstra havde to ulemper, som hun forklarer:"Det molekyle blev hurtigt nedbrudt i kroppen. Hvad mere er, det viste sig i stand til at binde til en anden nuklear receptor, på sit normale bindingssted. "

Meijer trawlede derefter gennem en computerdatabase med nogle hundrede tusinde molekyler på jagt efter en 'nøgle' ​​med den rigtige form og kemiske egenskaber, så den passer til RORỿts bagdør. "I de 100 bedste kandidater, der var resultatet af denne søgning, vi blev ved med at se en bestemt type molekyle dukke op. I laboratoriet, Vi producerede en række forskellige versioner af dette molekyle og introducerede RORỿt for at se, om de ville binde til molekylerne. "

Et antal trin senere, involverer gentagen tilpasning af de nye versioner, bindingen handlede bare om at arbejde, men den var stadig ikke særlig stærk. "På en positiv måde, imidlertid, vi så kandidatmolekylerne ankomme til det rigtige sted i proteinet. På dette tidspunkt, vi erstattede et nitrogenatom med et oxygenatom, "siger Meijer. Dette viste sig at være det rigtige valg." Det optimerede molekyle binder meget mere sikkert til RORỿt og kun til RORỿt; det binder sig mindre godt til den 'forkerte' nukleare receptor, "tilføjer Meijer.

Medicin

Med denne anden nøgle til bagdøren, Meijer mener, at hun har fundet en interessant udsigt til et nyt lægemiddel til autoimmune sygdomme, en, der forventes at give færre bivirkninger. Hvad mere er, et stof, der bruger atomreceptorens 'bagdør', kan endda vise sig at være mere effektivt, fordi den ikke behøver at konkurrere med kroppens hormoner - hvilket, trods alt, gå altid ind ved 'hoveddøren'.

Men Meijer advarer, et lægemiddel er stadig langt væk. "Selvom vi har bevist molekylets effektivitet i celler, vi har endnu ikke bevist det samme med levende organismer, såsom dyr eller mennesker. Mine kolleger arbejder allerede på dette. "Hvad angår hende selv, Meijer vil tage afsked med universitetet efter sin ph.d. konferenceceremoni og starter arbejdet på Symeres i Nijmegen, et firma, der laver farmaceutisk forskning. "I min nye rolle, Jeg kommer til at kunne lave den samme type forskning som på TU/e, men så tættere på ansøgningen. "Virkelig 'som det var. Jeg er begejstret for udsigten."