Superbug dræber:Nyt syntetisk molekyle yderst effektivt mod lægemiddelresistente bakterier

Et nyt antibiotikum skabt af Harvard-forskere overvinder antimikrobielle resistensmekanismer, der har gjort mange moderne lægemidler ineffektive og driver en global folkesundhedskrise.

Et hold ledet af Andrew Myers, Amory Houghton professor i kemi og kemisk biologi, rapporterer i Science at deres syntetiske forbindelse, cresomycin, dræber mange stammer af lægemiddelresistente bakterier, herunder Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa.

"Selvom vi endnu ikke ved, om cresomycin og lignende lægemidler er sikre og effektive hos mennesker, viser vores resultater signifikant forbedret hæmmende aktivitet mod en lang række patogene bakteriestammer, der dræber mere end en million mennesker hvert år sammenlignet med klinisk godkendte antibiotika," sagde Myers.

Det nye molekyle demonstrerer en forbedret evne til at binde sig til bakterielle ribosomer, som er biomolekylære maskiner, der styrer proteinsyntesen. At forstyrre ribosomfunktionen er et kendetegn for mange eksisterende antibiotika, men nogle bakterier har udviklet afskærmningsmekanismer, der forhindrer ældre lægemidler i at virke.

Cresomycin er en af ​​flere lovende forbindelser, som Myers' team har udviklet, med det formål at hjælpe med at vinde krigen mod superbugs. De vil fortsætte med at fremme disse forbindelser gennem prækliniske profilundersøgelser.

Harvard-holdets nye molekyle henter inspiration fra de kemiske strukturer af lincosamider, en klasse af antibiotika, der inkluderer det almindeligt ordinerede clindamycin. Som mange andre antibiotika fremstilles clindamycin via semisyntese, hvor komplekse produkter isoleret fra naturen modificeres direkte til lægemiddelanvendelser. Den nye Harvard-forbindelse er imidlertid fuldsyntetisk og har kemiske modifikationer, som ikke kan tilgås via eksisterende midler.

"Det bakterielle ribosom er naturens foretrukne mål for antibakterielle midler, og disse midler er inspirationskilden til vores program," sagde medforfatter Ben Tresco, en Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences-studerende. "Ved at udnytte kraften i organisk syntese begrænses vi næsten kun af vores fantasi, når vi designer nye antibiotika."

Bakterier kan udvikle resistens over for ribosom-målrettede antibiotika ved at udtrykke gener, der producerer enzymer kaldet ribosomale RNA-methyltransferaser. Disse enzymer udelukker lægemiddelkomponenterne, der er designet til at låse sig fast på og forstyrre ribosomet, hvilket i sidste ende blokerer lægemidlets aktivitet.

For at omgå dette problem konstruerede Myers og teamet deres sammensætning til en stivnet form, der ligner dets bindende mål, hvilket giver det et stærkere greb om ribosomet. Forskerne kalder deres lægemiddel "præ-organiseret" til ribosombinding, fordi det ikke behøver at bruge så meget energi på at tilpasse sig dets mål, som eksisterende lægemidler skal gøre.

Forskerne nåede frem til cresomycin ved hjælp af det, de kalder komponentbaseret syntese, en metode, der er udviklet af Myers-laboratoriet, og som involverer bygning af store molekylære komponenter af samme kompleksitet og bringer dem sammen på sene stadier - som præ-bygning af sektioner af et kompliceret LEGO-sæt før samling dem. Dette modulære, fuldstændig syntetiske system giver dem mulighed for at lave og teste ikke kun ét, men hundredvis af målmolekyler, hvilket i høj grad fremskynder lægemiddelopdagelsesprocessen.

Indsatsen er klar. "Antibiotika danner grundlaget, som moderne medicin er bygget på," sagde medforfatter og kandidatstuderende Kelvin Wu. "Uden antibiotika kan mange banebrydende medicinske procedurer som operationer, kræftbehandlinger og organtransplantationer ikke udføres."

Flere oplysninger: Kelvin J. Y. Wu et al., An antibiotic preorganized for ribosomal binding overvinds antimikrobiel resistens, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk8013. www.science.org/doi/10.1126/science.adk8013

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af Harvard University