Nyt lægemiddel afslører en nøglemekanisme til at overvinde resistens over for proteinnedbrydere

Proteinnedbrydende produkter, en ny tilgang til lægemiddelopdagelse, viser løfte om at tackle sygdomme, der tidligere blev anset for at være ubehandlede. I modsætning til traditionelle lægemidler, der blokerer specifikke proteinfunktioner, ændrer nedbrydere cellens naturlige nedbrydningsproces, så den kan fjerne sygdomsrelevante proteiner. Men modstand mod disse nedbrydere er stadig et uløst problem.

En nylig undersøgelse ledet af Dr. Cristina Mayor-Ruiz og Dr. Antoni Riera ved IRB Barcelona og offentliggjort i Angewandte Chemie International Edition har gjort betydelige fremskridt hen imod forståelse og bekæmpelse af resistens over for disse innovative lægemidler.

Overvinde modstand:En vedvarende udfordring i kræftbehandling

Udviklingen af ​​resistens over for kræftbehandlinger er en væsentlig hindring for effektiv behandling af sygdommen. Fordi kræftceller formerer sig hurtigt, kan de tilpasse sig og blive resistente over for lægemidler over tid, og derved gøre behandlinger ineffektive. Dette problem er især problematisk med proteinnedbrydende midler, som er lovende, men som også er modtagelige for resistens.

I deres undersøgelse tacklede forskerne denne udfordring ved at bruge den cellulære model, der er mest modstandsdygtig over for proteinnedbrydende stoffer, der er kendt til dato. Deres primære mål var at finde et lægemiddel, der var i stand til specifikt at målrette og eliminere disse resistente celler.

Efter en omfattende kemisk screening og optimeringsproces identificerede holdet et lægemiddel ved navn RBS-10, der selektivt kan fjerne resistente celler og dermed fremstår som en lovende løsning på dette presserende problem.

NQO1:En handlingsbar sårbarhed i resistente celler

For bedre at forstå, hvordan RBS-10 udøver sine virkninger, dykkede forskerne ned i dens virkningsmekanisme. Ved hjælp af kemoproteomik udpegede de enzymet NQO1 som det primære mål for RBS-10. Interessant nok viste den resistente cellulære model en signifikant stigning i NQO1-ekspression. Yderligere analyse gennem proteomics, metabolomics og genetiske tilgange afslørede interessant information:RBS-10 fungerer som et prodrug. Det betyder, at det først aktiveres efter dets metabolisme af NQO1 i resistente celler.

"Vi følte os som 'molekylære detektiver' i dette projekt, der gjorde brug af et repertoire af kemisk biologiske tilgange til at opdage, at RBS-10 fungerer som et prodrug. Vores opdagelser giver ikke kun værdifuld molekylær indsigt i RBS-10's virkningsmekanisme, men har også potentielle implikationer for udviklingen af ​​fremtidige terapier," kommenterede Dr. Mayor-Ruiz.

Efterhånden som proteinnedbrydere fortsætter med at udvikle sig mod kliniske anvendelser, er det afgørende at forstå resistensmekanismer. "Vigtigt er det, at lægemidler i prækliniske og kliniske stadier, der virker som RBS-10, kan være nøglen til at håndtere resistens over for proteinnedbrydere i kliniske omgivelser," konkluderer Dr. Riera.

Flere oplysninger: Bárbara M. G. Barbosa et al., Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1-Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202316730

Journaloplysninger: Angewandte Chemie International Edition

Leveret af Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)